MEBT/MEBO 與重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子治療糖尿病足的療效對比分析

唐 強 韋萬勉 黃志群 陸 鋼 吳 寅 唐乾利

近年來， 隨著人口老齡化的不斷加劇、 生活及飲食習(xí)慣的改變， 我國糖尿病患病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢。 糖尿病足作為糖尿病患者的常見并發(fā)癥之一， 由外周神經(jīng)和血管病變所致［1］， 嚴(yán)重者可導(dǎo)致截肢甚至因引發(fā)全身感染而危及患者生命。 皮膚再生醫(yī)療技術(shù) (moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment， MEBT/MEBO) 以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)， 運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)， 在燒傷創(chuàng)面的治療中取得了豐碩的成果。 重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子凝膠 (貝復(fù)新) 作為一種人工合成的多功能細(xì)胞生長因子， 因具有強大的生物活性， 能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、 分化， 加快肉芽組織生長及微循環(huán)重建， 在多種原因?qū)е碌穆噪y愈合創(chuàng)面治療中取得了滿意的臨床療效［2－3］。 本研究旨在探析MEBT/MEBO 與重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子治療糖尿病足的臨床療效， 評估兩種治療方法之間的差異， 為糖尿病足的治療提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018 年2 月至2019 年12 月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院燒傷整形與創(chuàng)面修復(fù)外科收治的60例Wagner 2 ～4 級糖尿病足患者作為研究對象， 采用隨機數(shù)表法將其隨機分為MEBT/MEBO 組和貝復(fù)新組， 每組 30 例。 MEBT/MEBO 組男性 14 例、 女性 16 例， 年齡 42 ～82 歲 ［ (63.50 ±10.34) 歲］，糖尿病足病程 (4.2 ±1.8) 周， Wagner 2 級6 例、Wagner 3 級 21 例、 Wagner 4 級 3 例； 貝復(fù)新組男性 16 例、 女性 14 例， 年齡 49 ～80 歲 ［ (65.40 ±7.27) 歲］， 糖尿病足病程 (4.3 ±1.7) 周， Wagner 2 級 7 例、 Wagner 3 級 20 例、 Wagner 4 級 3 例。 兩組患者性別及Wagner 分級情況對比采用卡方檢驗，χ2＝ 0.267、 0.101，P＝ 0.606、 0.951，P均 ＞0.05， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義， 具有可比性； 年齡及糖尿病足病程對比采用t檢驗，t＝0.823、 0.221，P＝0.414、 0.826，P均 ＞ 0.05， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義， 具有可比性。 本研究經(jīng)右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn) (批準(zhǔn)文號: YYFY-LL-2018-002)， 且所有患者均簽署了 《右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床試驗受試者知情同意書》。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡 ＞18 歲； Wagner 分級為 2 ～4級； 創(chuàng)面無感染； 入選前無手術(shù)干預(yù)； 自愿參與本次臨床試驗， 愿意接受兩種治療方案之一； 出院后能夠定期接受門診及電話隨訪； 無糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥； 病情相對穩(wěn)定。 排除標(biāo)準(zhǔn): 合并有嚴(yán)重下肢血管病變， 踝肱指數(shù) (ankle brachial index， ABI) ＜0.4 或經(jīng)皮氧分壓 (transcutaneous oxygen pressure，TcPO2) ＜20 mmHg； 合并有心、 肝、 腎等重要臟器功能不全； 因各種原因中途退出試驗； 合并有精神疾病， 不能配合治療。

2 方法

2.1 治療方法

兩組患者均予以預(yù)防破傷風(fēng)、 抗感染、 補液、營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療。

MEBT/MEBO 組患者創(chuàng)面于術(shù)必泰及生理鹽水沖洗后， 均勻涂抹濕潤燒傷膏 (moist exposed burn ointment， MEBO) (汕頭市美寶制藥有限公司生產(chǎn)， 國藥準(zhǔn)字 Z20000004)， 厚 1.0 ～ 2.0 mm， 并依次覆蓋無菌紗布及棉墊包扎， 每2 d 換藥1 次，換藥時去除創(chuàng)面殘留物后再涂新藥， 直至創(chuàng)面完全愈合。

貝復(fù)新組患者創(chuàng)面于術(shù)必泰沖洗后， 均勻涂抹重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子凝膠 (珠海億勝生物制藥有限公司生產(chǎn)， 國藥準(zhǔn)字 S20040001)， 厚1.0 ～2.0 mm， 并依次覆蓋無菌紗布及棉墊包扎，每2 d 換藥1 次， 換藥時去除創(chuàng)面殘留物后再涂新藥， 直至創(chuàng)面完全愈合。

2.2 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

對比兩組患者治療第14、 21、 28 天時創(chuàng)面肉芽化率、 上皮化率， 治療期間感染情況， 創(chuàng)面愈合時間及瘢痕增生情況。 創(chuàng)面肉芽化率＝肉芽組織生長面積/治療前創(chuàng)面總面積×100%； 創(chuàng)面上皮化率＝ (治療前創(chuàng)面總面積－治療后創(chuàng)面總面積) /治療前創(chuàng)面總面積×100%。 每周進(jìn)行1 次創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)， 有1 次病原菌培養(yǎng)為陽性即認(rèn)定為發(fā)生了創(chuàng)面感染。

2.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析， 符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差() 表示， 組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示， 組間比較采用卡方檢驗； 均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者創(chuàng)面肉芽化率、 上皮化率對比

治療第14、 21、 28 天， 兩組患者創(chuàng)面肉芽化率、 上皮化率均隨時間推移逐漸升高 (P均 ＜0.05)， 且各時間點兩組間均無明顯差異 (P均＞0.05)， 詳見表1。

表1 兩組Wagner 2 ～4 級糖尿病足患者創(chuàng)面肉芽化率、 上皮化率對比 （%，）Table 1 Comparison of wound granulation rate and epithelialization rate in patients with Wagner grade 2 -4 diabetic foot between the two groups （%，）

表1 兩組Wagner 2 ～4 級糖尿病足患者創(chuàng)面肉芽化率、 上皮化率對比 （%，）Table 1 Comparison of wound granulation rate and epithelialization rate in patients with Wagner grade 2 -4 diabetic foot between the two groups （%，）

注: MEBT/MEBO 組患者創(chuàng)面采用皮膚再生醫(yī)療技術(shù)治療， 貝復(fù)新組患者創(chuàng)面采用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子凝膠治療Note: The wounds in the MEBT/MEBO group were treated with MEBT/MEBO， and the wounds in the rbFGF group with recombinant bovine basic fibroblast growth factor (rbFGF) gel

組別Group例數(shù)Number of cases創(chuàng)面肉芽化率Granulation rate創(chuàng)面上皮化率Epithelialization rate 14 d 21 d 28 d F 值F value P 值P value 14 d 21 d 28 d F 值F value P 值P value MEBT/MEBO group 30 15.50 ±1.98 MEBT/MEBO 組55.97 ±3.79 87.57 ±4.11 3339.066 ＜0.001 4.80 ±1.62 19.40 ±3.25 50.63 ±4.96 1305.501 ＜0.001 rbFGF group 30 15.20 ±1.97貝復(fù)新組56.93 ±3.58 86.97 ±3.13 4413.076 ＜0.001 5.17 ±1.72 20.73 ±3.28 53.13 ±4.86 1443.110 ＜0.001 t 值t value 0.588 1.009 0.636 0.857 1.581 1.972 P 值P value 0.559 0.317 0.527 0.395 0.120 0.053

3.2 兩組患者創(chuàng)面感染情況、 創(chuàng)面愈合時間及瘢痕增生情況對比

治療過程中， MEBT/MEBO 組有3 例患者發(fā)生創(chuàng)面感染， 創(chuàng)面感染率為10.0%， 明顯低于貝復(fù)新組11 例患者發(fā)生創(chuàng)面感染， 創(chuàng)面感染率36.7%(χ2＝ 5.963，P＝ 0.015)。 MEBT/MEBO 組患者創(chuàng)面愈合時間為 (57.87 ±4.58) d， 明顯長于貝復(fù)新組患者的創(chuàng)面愈合時間 (54.93 ± 4.57) d (t＝2.484，P＝ 0.016)。 創(chuàng)面愈合后 MEBT/MEBO 組有8 例患者愈后皮膚出現(xiàn)明顯瘢痕增生， 瘢痕增生率為26.7%， 與貝復(fù)新組10 例患者愈后皮膚出現(xiàn)明顯瘢痕增生， 瘢痕增生率33.3%相比， 無明顯差異 (t＝0.317，P＝0.573)。

4 討論

中醫(yī)學(xué)中， 糖尿病足又稱 “痤疽”， 古人通過中醫(yī)內(nèi)治、 外治和內(nèi)外同治予以治療［4］。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， 糖尿病足是糖尿病患者持續(xù)高血糖狀態(tài)導(dǎo)致微血管和中小動脈粥樣硬化、 狹窄、 閉塞， 組織壞死以及末梢神經(jīng)細(xì)胞缺血、 缺氧， 肢體痛溫覺減弱， 易受損傷所致［5］。 相關(guān)研究資料顯示， 糖尿病足住院患者中約13.4% ～31.0%的患者會在1 年內(nèi)截肢， 每年因糖尿病足截肢的患者占非創(chuàng)傷性截肢患者的 40% ～ 60%［6］。

臨床研究證實， 重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子可促進(jìn)各類急性與慢性創(chuàng)面組織內(nèi)的細(xì)胞增殖、遷移及分化， 加快創(chuàng)面的再生修復(fù)［7－8］， 療效確切， 臨床應(yīng)用較為廣泛。 MEBT/MEBO 是近 30 年逐步發(fā)展完善的創(chuàng)面濕性治療技術(shù)， 同樣也在臨床中取得了較為滿意的臨床療效。 本研究通過對比發(fā)現(xiàn)， MEBT/MEBO 與重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子在促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面肉芽化、 上皮化以及預(yù)防瘢痕增生方面無明顯差異， 但MEBT/MEBO 組患者創(chuàng)面感染率明顯低于貝復(fù)新組。 創(chuàng)面修復(fù)過程主要包含組織再生、 修復(fù)、 重建三個階段， 三個階段中的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都可降低創(chuàng)面上皮化速度，延緩創(chuàng)面愈合或?qū)е鲁衫w維細(xì)胞過度增生致使愈后皮膚 瘢 痕 增 生［9］。 Tang QL 等［10］的 研 究 顯 示，MEBT/MEBO 可減輕慢性難愈合創(chuàng)面大鼠炎癥反應(yīng)程度， 加快成纖維細(xì)胞增生及血管新生， 促進(jìn)創(chuàng)面愈合。 另外， 相關(guān)研究顯示， 瘢痕組織中轉(zhuǎn)化生長因子 (transforming growth factor， TGF)、 Smad3 蛋白水平明顯高于正常皮膚［11］。 而唐乾利等［12］通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)， MEBT/MEBO 可動態(tài)調(diào)控TGF-β1/Smad3 信號通路， 通過調(diào)節(jié) TGF 及 Smad3的表達(dá)水平抑制瘢痕增生。 黃許森等［13－16］的研究顯示， MEBT/MEBO 能加速糖尿病足創(chuàng)面的愈合及周圍神經(jīng)與血管修復(fù)， 降低瘢痕增生率， 提高患者生活質(zhì)量， 且聯(lián)合Ilizarov 微循環(huán)重建技術(shù)治療者效果更佳。 另外， 本研究MEBT/MEBO 組患者創(chuàng)面感染率明顯低于貝復(fù)新組的原因可能與MEBO 內(nèi)含有的有效成分黃連、 黃柏、 黃芩、 地龍、 罌粟殼等具有清熱解毒等功效， 能夠增強機體免疫力， 下調(diào)創(chuàng)面組織中腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factorα， TNF-α)、 白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6， IL-6)等炎癥因子的表達(dá)水平， 降低炎癥反應(yīng)程度以及破壞細(xì)菌的生存環(huán)境， 促使其發(fā)生非遺傳性變異， 抑制其活性及毒性， 進(jìn)而減輕創(chuàng)面感染［17－19］等多種因素有關(guān)。 而本研究MEBT/MEBO 組患者的創(chuàng)面愈合時間長于貝復(fù)新組的結(jié)果與既往研究不一致， 可能與本研究樣本量較小有關(guān)， 有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述， MEBT/MEBO 與重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子均能夠有效促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面肉芽化、 上皮化并預(yù)防愈后皮膚瘢痕增生， 但與重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子相比， MEBT/MEBO 能夠更顯著降低創(chuàng)面感染率， 但促進(jìn)創(chuàng)面愈合的效果略差， 臨床中應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適宜方法治療。