兩種維生素D 在小兒膿毒癥合并維生素D 缺乏中的應(yīng)用

周生虎， 王艷榮

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診科，銀川 750004； 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院PICU，銀川 750004）

維生素D 于1921 年被發(fā)現(xiàn)，在鈣磷代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)維生素D 與感染有密切的關(guān)系。膿毒癥是人體對感染免疫失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的臟器功能障礙。膿毒癥患者維生素D 缺乏的發(fā)生率高達(dá)77.8%[1]。維生素D 在佝僂病防治中的劑量和療程已比較成熟，但在維生素D 缺乏，尤其是各種疾病合并維生素D缺乏方面的研究較少。本文比較了兩種維生素D對膿毒癥合并維生素D 缺乏患兒的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集 2017 年 8 月 1 日至 2020 年 4 月 30 日寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院PICU 收治的膿毒癥合并維生素 D 缺乏患兒 40 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 1～14歲；（2）明確診斷為膿毒癥；（3）患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1 歲以下；（2）近期存在外傷及手術(shù)者；（3）既往存在高鈣血癥、高磷血癥、腎性佝僂病、心功能不全、高膽固醇血癥及腎功能不全者。本研究通過寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]參照《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識（2015 版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱（肛溫＞38.5 ℃）或低體溫（肛溫＜35 ℃），心動過速（低體溫者可以無心動過速），伴以下至少一個功能異常：意識改變、低氧血癥、血清乳酸增高或洪脈。

1.2.2 維生素D 缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]參照《維生素D 缺乏及維生素D 缺乏性佝僂病防治建議》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清 25（OH）D＜20 ng·mL-1定義為維生素 D 缺乏[3]。分級：＜5 ng·mL-1為重度缺乏，5～12 ng·mL-1為中度缺乏，12～20 ng·mL-1為輕度缺乏[4]。

1.3 分組及治療

采用隨機(jī)數(shù)表法將40 例患兒分為維生素D3口服組和維生素D2肌肉注射組，每組各20 例。維生素D3口服組患兒按照《維生素D 缺乏及維生素D 缺乏性佝僂病防治建議》中推薦劑量給予維生素D3滴劑［國藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司生產(chǎn)，規(guī)格400 IU×30 粒］，每日 4000 IU（10 粒），一次性口服[3]，連用5 d，總量20000 IU；維生素D2肌肉注射組患兒給予維生素D2注射液［江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 1 mL∶5 mg（20 萬單位）］200000 IU 一次性肌肉注射。

1.4 檢測指標(biāo)

1.4.1 臨床相關(guān)指標(biāo) 記錄兩組患兒的性別、年齡、總住院時間、住PICU 時間及機(jī)械通氣時間。

1.4.2 實驗室檢測指標(biāo) 檢測兩組患兒入院時、治療后第 5 天、第 10 天血清 25（OH）D、血鈣、血磷及血游離鈣水平，計算鈣磷乘積。鈣磷乘積（mg·dL-1）=［血鈣（mmol·L-1）×4］×［血磷 mmol·L-1）×3.1］。采集靜脈血5 mL 分別檢測血清25（OH）D［全自動生化分析儀（VITROS 4600）］及血鈣、血磷［全自動生化免疫分析儀（VITROS 5600-3）］，同時采集動脈血1 mL 檢測血游離鈣（丹麥雷度血氣分析儀ABL90 Series）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較采用t 檢驗，不同時間點實驗室檢測指標(biāo)比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

40 例膿毒癥合并維生素D 缺乏患兒，其中男性 20（50.0%）例，女性 20（50.0%）例，平均年齡（3.19±2.60）歲。兩組患兒性別、年齡、維生素D缺乏程度、總住院時間、住PICU 時間及機(jī)械通氣時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），見表1。

2.2 兩組患兒治療前、后血鈣、血磷、鈣磷乘積、血游離鈣及血清25（OH）D 水平比較

不同治療方法對患兒血鈣、血磷、鈣磷乘積、游離鈣及血清 25（OH）D 均無影響（P 均＞0.05），不同時間點患兒血鈣、鈣磷乘積、游離鈣及血清25（OH）D 均有差異（P 均＜0.01），見表 2。

3 討論

人體維生素D 主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中紫外線的光化學(xué)作用轉(zhuǎn)變而成，天然食物中含量很少。皮膚來源的維生素D3和食物來源的維生素D2攝入血液循環(huán)后與血漿中的維生素D 結(jié)合蛋白相結(jié)合后轉(zhuǎn)運到肝臟，在肝細(xì)胞發(fā)生第一次羥化生成25（OH）D。循環(huán)中的25（OH）D與α-球蛋白結(jié)合被運載到腎臟，在近端腎小管上皮細(xì)胞線粒體中的1-α 羥化酶的作用下再次羥化，生成有很強(qiáng)生物活性的1，25（OH）2D，通過其核受體發(fā)揮調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。維生素D 是維持鈣磷代謝平衡的主要激素之一。25（OH）D半衰期為 1～2 月，1，25（OH）2D 半衰期為數(shù)小時。目前采用血清25（OH）D 評價維生素D 的營養(yǎng)狀況，血清 25（OH）D 達(dá)到20～100 ng·mL-1為適宜的維生素 D 營養(yǎng)狀況[3]，＜20 ng·mL-1為維生素 D缺乏。

表1 兩組患兒一般資料比較

表2 不同時間點兩組患兒血鈣、血磷、鈣磷乘積、血游離鈣及血清25（OH）D 水平比較（）

指標(biāo) 時間 維生素D3口服組（n=20）維生素D2肌肉注射組（n=20） F 值 P 值血鈣/（mmol·L-1）入院時2.18±0.142.10±0.22F 組間=3.328P 組間=0.076治療后第 5 天 2.32±0.14 2.24±0.15 F 組內(nèi)=56.117 P 組內(nèi)＜0.001治療后第 10 天 2.44±0.14 2.36±0.16 F 交互=0.016 P 交互=0.960血磷/（mmol·L-1）入院時1.42±0.281.48±0.29F 組間=2.983P 組間=0.092治療后第 5 天 1.45±0.21 1.53±0.18 F 組內(nèi)=1.552 P 組內(nèi)=0.221治療后第 10 天 1.47±0.22 1.59±0.18 F 交互=0.195 P 交互=0.793鈣磷乘積/（mg·dL-1）入院時38.08±6.9438.63±9.18F 組間=0.470P 組間=0.497治療后第 5 天 41.59±6.96 42.52±6.55 F 組內(nèi)=13.551 P 組內(nèi)＜0.001治療后第 10 天 44.42±7.46 46.48±6.95 F 交互=0.166 P 交互=0.847血游離鈣/（mmol·L-1）入院時1.08±0.071.05±0.10F 組間=3.412P 組間=0.073治療后第 5 天 1.14±0.06 1.11±0.06 F 組內(nèi)=22.316 P 組內(nèi)＜0.001治療后第 10 天 1.24±0.20 1.17±0.05 F 交互=0.920 P 交互=0.372血清25（OH）D/（ng·mL-1） 入院時12.83±3.8313.50±4.11F 組間=0.303P 組間=0.585治療后第 5 天 19.61±4.47 17.90±4.92 F 組內(nèi)=129.686 P 組內(nèi)＜0.001治療后第 10 天 21.40±4.99 20.28±4.51 F 交互=3.186 P 交互=0.068

近年研究[5-8]發(fā)現(xiàn)，維生素D 受體存在于人體眾多組織中，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、胰腺、乳腺、紅細(xì)胞、前列腺、結(jié)腸等，與高血壓、糖尿病、急性下呼吸道感染、腦血管病變和癌癥等多種疾病相關(guān)。維生素D 與維生素D受體結(jié)合作用于固有免疫系統(tǒng)中的上皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均具有抑制作用的抗菌肽[9]，同時能夠增強(qiáng)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化性、吞噬性和抗菌活性[10-11]。另外，維生素D 直接促進(jìn)Th2 細(xì)胞分化，抑制Th1 細(xì)胞的活性和分化[9]，并預(yù)防炎性因子的過度產(chǎn)生[12]。膿毒癥患者維生素D 缺乏發(fā)生率高，且合并維生素D 缺乏的患者具有更差的臨床結(jié)局。我國膿毒癥/嚴(yán)重膿毒癥患兒維生素D 缺乏發(fā)生率高達(dá)77.8%[1]。一項來自印度的研究顯示，1～12 歲兒童膿毒癥患者維生素D 缺乏發(fā)生率為50.8%[13]。多項研究顯示維生素D 缺乏患者患膿毒癥風(fēng)險增加[14-15]。維生素D 缺乏提高膿毒癥患者病死率[16-17]、機(jī)械通氣需求增加[18]、加重疾病嚴(yán)重程度和延長住PICU 時間[13-14]，且與抗菌肽 LL37 呈正相關(guān)性[19]。由此可見，糾正維生素D 缺乏無論對膿毒癥抗感染治療還是炎性反應(yīng)方面均是有利的。

膿毒癥患者往往存在胃腸道水腫和炎癥，導(dǎo)致許多營養(yǎng)物質(zhì)和藥物的口服吸收受到影響，且容易出現(xiàn)肝腎功能損害而影響維生素D 的吸收、羥基化和轉(zhuǎn)運。Wang 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，一次性給予150000 IU 維生素D 能夠安全有效提升25（OH）D。Vanden 等[21]發(fā)現(xiàn)，每天口服 500 IU 維生素 D3僅能使 25（OH）D 輕度升高，每天口服 200 IU 維生素 D3的患者 25（OH）D 仍較低。也有研究[22]顯示，大劑量口服維生素D3（250000 IU 和500000 IU）7 d 后能夠安全有效地提升25（OH）D。本研究提示，維生素D3滴劑20000 IU 口服及維生素D2注射液200000 IU 肌肉注射均能有效提升血清25（OH）D、血鈣、血游離鈣及鈣磷乘積，對血磷無影響，與Narang 等[23]報道相同。

有文獻(xiàn)[20]報道，一次性給予150000 IU 維生素D3可使患者血清血管緊張素-Ⅱ、白介素-6及腫瘤壞死因子-α 水平下降。另有研究[23]顯示，大劑量口服維生素D3（250000 IU 和500000 IU）能夠縮短患者住院時間，住ICU 時間和機(jī)械通氣時間并無改變。本研究顯示，兩組患者總住院時間、住PICU 時間及機(jī)械通氣時間均無差異。

膿毒癥患者病情危重，維生素D 缺乏普遍存在，臨床應(yīng)快速糾正維生素D 缺乏以改善臨床結(jié)局使患者獲益。目前，普遍認(rèn)為血清25（OH）D＞30 ng·mL-1為維生素 D 充足，＞100 ng·mL-1為維生素 D 過量，＞150 ng·mL-1為維生素 D 中毒。一項關(guān)于維生素D 與骨骼健康的研究[24]指出，最佳血清25（OH）D 為75～110 nmol·L-1（30～44 ng·mL-1），最佳維生素D 口服劑量為每天1800 至4000 IU。另一項針對多發(fā)性硬化患者尿鈣肌酐比值的研究[25]顯示，25（OH）D 的安全范圍為 75～200 nmol·L-1（30～80 ng·mL-1）。大劑量維生素D補(bǔ)充可快速提升25（OH）D，但過量補(bǔ)充維生素D 會出現(xiàn)維生素 D 中毒。Zhang 等[26]研究提出，一次性給予維生素D 150000～200000 IU 肌肉注射能使 25（OH）D 達(dá)到正常，給予 300000 IU 則需要監(jiān)測患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。另有研究[27]提示，每日攝入維生素D 40000 IU 不太可能出現(xiàn)維生素D 中毒。一項薈萃分析[24]顯示，8.3%的研究出現(xiàn)維生素D 中毒時，患者血清25（OH）D 在240 nmol·L-1（96 ng·mL-1）以下，說明維生素D 劑量反應(yīng)存在個體差異。本研究中，維生素D2注射液肌肉注射組中1 例患兒于治療后第10 天出現(xiàn)一過性高鈣血癥，無其他不適反應(yīng)，兩組患兒治療后血清25（OH）D 均未達(dá)中毒劑量，可見維生素 D3滴劑20000 IU 口服及維生素 D2注射液200000 IU 肌肉注射是安全的。兩組患兒治療后第10 天血清25（OH）D 水平均未達(dá)充足狀態(tài)。本研究不足之處為病例數(shù)少且觀察期短，不能充分評價維生素D 劑量反應(yīng)關(guān)系及患者長期不良反應(yīng)。

綜上，維生素D3滴劑20000 IU 口服與維生素D2注射液200000 IU 一次性肌肉注射能安全、有效提升膿毒癥合并維生素D 缺乏患兒血清25（OH）D 水平。