喉咽清口服液防治放射性口腔潰瘍及咽炎的療效研究

王賢文 唐純玉 朱鎮(zhèn)華 田道法 鄢寧 佘文雅

〔摘要〕 目的 觀察喉咽清口服液對(duì)放射性口腔潰瘍及咽炎的防治效果。方法 將60例頭頸部腫瘤初次放射治療的患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，每組30例，觀察組含漱并口服喉咽清口服液，對(duì)照組含漱并口服康復(fù)新液。觀察兩組從放療前3天至放療結(jié)束的放射性黏膜損傷發(fā)生時(shí)的累積輻射劑量、口腔及咽部黏膜損傷程度、黏膜損傷高峰出現(xiàn)與持續(xù)時(shí)間、黏膜損傷愈合時(shí)間、局部疼痛程度視覺(jué)模擬評(píng)分（visal analogue scale， VAS）評(píng)分。結(jié)果 觀察組患者開(kāi)始出現(xiàn)放射性口腔潰瘍及咽炎時(shí)的累積輻射劑量明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者黏膜損傷程度、黏膜損傷高峰持續(xù)時(shí)間、黏膜損傷愈合時(shí)間、局部疼痛程度VAS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 頭頸腫瘤患者放療期間配合喉咽清口服液含漱與口服能有效延緩放射性口腔潰瘍及咽炎的發(fā)生，并縮短黏膜潰瘍愈合時(shí)間，有效減輕臨床不適癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。

〔關(guān)鍵詞〕 放射性口腔潰瘍;放射性咽炎;頭頸腫瘤;喉咽清口服液;累積輻射劑量;黏膜損傷程度;黏膜損傷愈合時(shí)間;疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分

〔中圖分類號(hào)〕R28? ? ? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.05.022

Therapeutic Effect of Houyanqing Oral Liquid on Radiation Induced

Oral Ulcer and Pharyngitis

WANG Xianwen1 ， TANG Chunyu2，3， ZHU Zhenhua1， TIAN Daofa1， YAN Ning1， SHE Wenya1

（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 2. Hunan Era Sunshine Pharmaceutical Co.，Ltd， Yongzhou， Hunan 425000， China; 3. Hunan Engineering Technology Research Center for

Anti-infection Traditional Chinese Medicine， Liuyang， Hunan 410300， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the therapeutic effect of a kind of herbal medicine preparation Houyanqing Oral Liquid （HYQOL） on radiation induced oral ulcer and pharyngitis. Methods 60 patients with head and neck tumor treated by radiotherapy were randomly divided into observation group and control group， with 30 patients in each group. The observation group was treated with gargle and oral HYQOL and the control group was treated with gargle and oral Kangfuxin Solution （KFXS）. The cumulative radiation dose of radiation induced mucosal injury， the severe degree of oral and pharyngeal mucosa injury induced by radiation， the appearing and lasting time of radiation induced mucosal injury at its peak phase， the healing time for the surface of damaged mucosa，the visal analogue scale （VAS） scores for local pain were observed in the two groups from 3 days before radiotherapy to the end of radiotherapy. Results The cumulative radiation dose at the beginning of radiation induced oral ulcer and pharyngitis in the observation group was significantly higher than that in the control group， with statistical significance （P<0.05）; the severe degree of radiation induced mucosal injury， the appearing and lasting time of radiation induced mucosal injury at its peak phase， the healing time for the surface of damaged mucosa， the VAS scores for local pain in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistical significance （P<0.05）. Conclusions Combined with HYQOL gargle and oral administration during radiotherapy for patients with head and neck tumor can effectively delay the occurrence of radioactive oral ulcer and pharyngitis， shorten the healing time of mucosal ulcer， and effectively reduce clinical discomfort symptoms， which is worthy of clinical promotion and application.

〔Keywords〕 radiation induced oral ulcer; radiation pharyngitis; head and neck tumor; Houyanqing Oral Liquid; cumulative radiation dose; the degree of mucosal injury; healing time of mucosal injury; visal analogue scale

放射治療是頭頸腫瘤（如鼻咽癌）常用的治療手段之一，甚至是主要的治療措施。但在放射治療期間，放射性口腔潰瘍及咽炎又是非常常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1]。此類并發(fā)癥給患者造成明顯痛苦，甚至可能因?yàn)榛颊卟荒苣褪芏坏貌恢袛喾暖煟瑖?yán)重影響了腫瘤的治療成效。本文通過(guò)觀察喉咽清口服液含漱加口服對(duì)頭頸腫瘤放射治療患者的放射性口腔潰瘍及咽炎的防治效果，并與康復(fù)新液進(jìn)行平行對(duì)比觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取本院2018年1月至2019年6月收治的60例頭頸惡性腫瘤（包括鼻咽癌、喉癌、舌癌、頰癌、口咽癌、下咽癌等）患者，按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組，各30例。其中，觀察組患者男16例、女14例，年齡（53.40±7.84）歲，TNM分期Ⅱ期5例、Ⅲ期18例、Ⅳ期7例;對(duì)照組患者女13例、男17例，年齡（54.80±6.38）歲，TNM分期Ⅱ期9例、Ⅲ期13例、Ⅳ期8例。兩組患者性別、年齡、TNM分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2? 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）病理組織學(xué)確診的頭頸惡性腫瘤;（2）根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)與國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的第8版腫瘤TNM標(biāo)準(zhǔn)分期屬于Ⅱ-Ⅳ期[2];（3）初次接受放射治療，擬實(shí)施根治性放射治療或規(guī)范性術(shù)后輔助放療;（4）年齡在18～70歲;（5）完成倫理審查，履行知情同意書(shū)簽署手續(xù)。

1.2.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）精神異常者;（2）心理障礙者;（3）放射治療禁忌者;（4）妊娠期及育齡期未避孕患者;（5）有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者;（6）有其他嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病者;（7）有非放射性口腔黏膜疾病者。

1.3? 治療方法

兩組患者方案均為適形調(diào)強(qiáng)放射治療。根據(jù)根治性放療或術(shù)后輔助放療等病情的不同，放療劑量范圍為50～70 Gy，采用常規(guī)分割照射法，每次靶區(qū)劑量1.8～2.0 Gy，每周照射5次，療程為5～7周。兩組患者住院期間均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、預(yù)防感染、抗腫瘤輔助治療、霧化治療等。放療期間行膳食指導(dǎo)，進(jìn)食清淡、營(yíng)養(yǎng)、易消化的食物，進(jìn)食后囑患者清水漱口。

1.3.1? 觀察組? 自放療前3天至放療結(jié)束，每日放療前后、臨睡前含漱并口服喉咽清口服液（湖南時(shí)代陽(yáng)光藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950035，批次20171108）10 mL，持續(xù)5 min。

1.3.2? 對(duì)照組? 對(duì)照組自放療前3天至放療結(jié)束，每日放療前后、臨睡前含漱并口服康復(fù)新液（20170321，四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51021834，批次210201）10 mL，持續(xù)5 min。

1.4? 觀察指標(biāo)

1.4.1? 累積輻射劑量測(cè)定? 自放療第1天開(kāi)始，每日檢查口腔黏膜是否出現(xiàn)放射性口腔潰瘍及咽炎的體征，分別記錄放射治療實(shí)施后開(kāi)始出現(xiàn)放射性口腔潰瘍及咽炎損傷時(shí)的累計(jì)射線總劑量。

1.4.2? 黏膜損傷程度評(píng)定? 根據(jù)WHO口腔黏膜炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]，將急性放射性黏膜損傷分為0～4級(jí)：0級(jí)為口腔黏膜無(wú)異常;1級(jí)為黏膜充血、水腫，輕度疼痛;2級(jí)為黏膜充血水腫，點(diǎn)狀潰瘍，但不影響進(jìn)食;3級(jí)為黏膜充血、水腫，片狀潰瘍，上覆白膜，疼痛加劇并影響進(jìn)食;4級(jí)為黏膜大面積潰瘍，劇痛，張口困難，不能進(jìn)食，需腸外營(yíng)養(yǎng)或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。分別于第3周末、第7周末評(píng)定記錄入組患者放射性口腔潰瘍及咽炎的損傷程度級(jí)別。

1.4.3? 高峰持續(xù)時(shí)間記錄? 根據(jù)患者放射性口腔潰瘍及咽炎損傷程度的動(dòng)態(tài)觀察記錄結(jié)果，總結(jié)分析入組患者放射性口腔潰瘍及咽炎高峰的持續(xù)時(shí)間。

1.4.4? 愈合時(shí)間記錄分析? 動(dòng)態(tài)觀察登記資料，以末次放射治療結(jié)束后的次日為觀察時(shí)間起點(diǎn)，直至黏膜創(chuàng)面基本愈合時(shí)為截止時(shí)間點(diǎn)，確定患者放射性口腔潰瘍及咽炎的愈合時(shí)間。

1.4.5? 局部疼痛程度評(píng)定? 放射性口腔潰瘍及咽炎的局部疼痛評(píng)級(jí)采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visal analogue scale， VAS）[4]。1～3分為輕度疼痛，睡眠不受影響;4～6分為中度疼痛，睡眠受到影響;7～10分為重度疼痛，嚴(yán)重影響睡眠。于開(kāi)始出現(xiàn)放射性口腔潰瘍及咽炎時(shí)對(duì)入組患者進(jìn)行局部疼痛評(píng)級(jí)并及時(shí)記錄。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以“x±s”表示，若符合正態(tài)性檢驗(yàn)和（或）方差分析，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不符合，則采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者累積輻射劑量、高峰持續(xù)時(shí)間及愈合總時(shí)間的比較

觀察組的累積放射劑量明顯大于對(duì)照組，黏膜損傷高峰持續(xù)時(shí)間和愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2? 兩組患者黏膜損傷程度分級(jí)的比較

觀察組放射治療的第3周末、第7周末急性放射性口腔潰瘍及咽炎損傷級(jí)別均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3? 兩組患者黏膜損傷局部疼痛程度的比較

經(jīng)放射治療后，兩組患者均出現(xiàn)不同程度的局部疼痛，且觀察組程度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

頭頸部腫瘤是臨床上較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，其死亡率位居我國(guó)第7位[5]，放射治療都是頭頸腫瘤的重要治療手段之一。但是，在接受放射治療期間，口腔及咽部黏膜是放射治療的早反應(yīng)組織。放射治療在殺死病灶瘤細(xì)胞的同時(shí)還可以對(duì)周圍組織產(chǎn)生放射性電離效應(yīng)，損傷毛細(xì)血管及黏膜上皮，促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子和應(yīng)激因子的生成和釋放，啟動(dòng)損傷細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致口腔潰瘍發(fā)生[6-9]，且其發(fā)生率非常高，幾乎所有接受放射治療的頭頸腫瘤患者都難以幸免[10]。劉向榮等[11]在對(duì)放射性口腔炎的大鼠進(jìn)行免疫組化時(shí)發(fā)現(xiàn)：根據(jù)大鼠黏膜損傷程度的不同，組織細(xì)胞形態(tài)也發(fā)生了明顯的變化，主要表現(xiàn)為：上皮層細(xì)胞壞死，脫落，細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變;黏膜下層毛細(xì)血管擴(kuò)張及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等現(xiàn)象。研究表明[12]，其初始損傷常發(fā)生于放療實(shí)施過(guò)程的第2周，亦即輻射累積劑量達(dá)到約10 Gy時(shí)，患者通常無(wú)明顯自覺(jué)癥狀;至累積劑量達(dá)到30 Gy左右的輻射療程第3周后，局部黏膜開(kāi)始出現(xiàn)斑點(diǎn)樣局灶性上皮剝落，患者自覺(jué)口咽部出現(xiàn)燒灼樣疼痛;到了放療過(guò)程的第3～5周，局部黏膜逐漸發(fā)展成大片融合性黏膜潰爛，疼痛明顯，并因而導(dǎo)致吞咽困難甚至聲嘶，進(jìn)食減少，營(yíng)養(yǎng)缺乏;隨著輻射劑量的進(jìn)一步增加，局部會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆性損害，并可以繼發(fā)感染，引起乏力、貧血、厭食、惡病質(zhì)等明顯的全身性癥狀。對(duì)于此類病變，西醫(yī)常用糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)因子、維生素、口腔黏膜保護(hù)劑等對(duì)癥支持治療[13]。但是，總體療效欠佳。因此，如何有效減輕放療期間的此類毒副反應(yīng)，提高患者治療依從性，完成治療計(jì)劃，是臨床亟需解決的課題[10]。

中醫(yī)藥參與頭頸腫瘤的綜合防治體系，其優(yōu)勢(shì)不在于減瘤效應(yīng)，但發(fā)揮自身整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，以減輕放化療毒副反應(yīng)、改善患者生活質(zhì)量、提高治療的依從性為目標(biāo)，可以成為中醫(yī)藥參與頭頸腫瘤治療體系的有效切入點(diǎn)，這些已在臨床實(shí)踐及相關(guān)研究中不斷得到認(rèn)可和證實(shí)[14-15]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，射線為火毒實(shí)熱之邪，火毒熱邪蘊(yùn)結(jié)，耗傷陰津，灼傷口腔、咽部黏膜，致口腔及咽部黏膜糜爛、疼痛，因此，放療期間以清熱解毒為治療總則貫穿始終[16-18]。大多學(xué)者認(rèn)為，惡性腫瘤患者多為正虛邪實(shí)、瘀毒內(nèi)結(jié)之體，放療期間由于放射熱毒刺激，虛、火、瘀三者互為因果[19]。因此，放療期間應(yīng)多采以清熱解毒、活血化瘀之法，同時(shí)可配合益氣養(yǎng)陰扶正治療。

有研究[20]表明，約1/3的放療患者經(jīng)歷過(guò)Ⅲ級(jí)以上的口腔黏膜炎，以致患者的日常飲食與發(fā)音都受到影響，約11%的患者由于不能耐受口腔創(chuàng)面疼痛而中斷或調(diào)整放療方案。因此，如何尋求一種療效顯著且安全可靠的治療方式是探求的最終目標(biāo)。本研究通過(guò)對(duì)比喉咽清口服液與康復(fù)新液治療放射性口輕潰瘍及咽炎的療效，力求尋找一種更為可靠的治療方案，以期能夠減少患者放療期間的不適，提高患者的放療依從性，提升腫瘤愈后水平。初步研究結(jié)果顯示，觀察組開(kāi)始出現(xiàn)放射性黏膜損傷時(shí)的累積輻射劑量高于對(duì)照組（P<0.05），顯示了其較好的抗炎效果及黏膜保護(hù)作用;其中，高峰持續(xù)時(shí)間、黏膜損傷程度及局部疼痛評(píng)級(jí)均低于對(duì)照組（P<0.05）。同時(shí)，觀察組患者的黏膜損傷愈合時(shí)間也明顯少于對(duì)照組（P<0.05），進(jìn)一步驗(yàn)證了喉咽清口服液有較好的抗炎及黏膜修復(fù)作用。通過(guò)此次研究可以看出，喉咽清口服液對(duì)于治療放射性口腔潰瘍及咽炎的療效明顯優(yōu)于康復(fù)新液，其能夠較好的減輕患者放療期間的口腔黏膜潰瘍疼痛、咽干等不適癥狀，減輕患者放療期間的局部不良反應(yīng)，建立耐受度，提升患者的腫瘤治療效果及愈后水平。喉咽清口服液由土牛膝、馬蘭草、車前草、天名精組方制成，具有清熱解毒、利咽止痛之功效，能夠有效發(fā)揮抗炎、止痛、愈創(chuàng)作用。研究表明已證實(shí)，喉咽清口服液能有效治療急性化膿性扁桃體炎，減輕咽痛、咽喉紅腫等癥狀，臨床具有較好的抗炎、抗感染效果，其方中提取物竹節(jié)參皂苷Ⅳa乃其抗炎活性成分[21]。王志琪等[22]用體外試驗(yàn)研究不同工藝喉咽清口服液制劑治療急性咽炎的效用，結(jié)果顯示均能促進(jìn)咽部黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)、改善炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及充血水腫。方中以土牛膝為君藥，清熱瀉火、解毒利咽;馬蘭草清熱涼血、解毒消腫;車前草涼血解毒;天名精清熱解毒、活血散瘀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[23]也證實(shí)土牛膝水提物具有較好的抗炎效果，能夠抑制炎癥早期毛細(xì)血管擴(kuò)張、減少滲出和水腫。亦有國(guó)外研究[24]表明土牛膝具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制相關(guān)基因表達(dá)之效。歐陽(yáng)文等[25]在對(duì)土牛膝的化學(xué)成分研究中首次分離發(fā)現(xiàn)了新的異黃酮、吲哚類生物堿和吡咯烷類生物堿，進(jìn)一步驗(yàn)證了土牛膝的抗癌效果。其次，方中馬蘭草提取物中含有萜類、甾體、醌類、黃酮類等化合物[26]，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抑制毛細(xì)血管通透性的作用。車前草能夠抗氧化、抑制細(xì)菌增長(zhǎng)、抗病毒[27]。天名精能夠抗炎、抗菌[28]。四藥合用使其對(duì)于局部創(chuàng)面具有較好的消炎止痛之功，同時(shí)是否還兼具抗腫瘤效應(yīng)則值得在后續(xù)研究中進(jìn)一步探索。

本研究通過(guò)對(duì)比喉咽清口服液與康復(fù)新液治療放射性口腔潰瘍及咽炎的臨床療效，進(jìn)一步驗(yàn)證了喉咽清口服液具有較好的抗炎止痛愈創(chuàng)之效，肯定了中藥制劑對(duì)局部黏膜損傷性癥狀的對(duì)癥緩解效應(yīng)和口服之后全身性病理改變的調(diào)整效應(yīng)，使得觀察組患者的口腔黏膜炎分級(jí)、疼痛程度、黏膜損傷持續(xù)時(shí)間、黏膜損傷愈合速度等指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組。因而，喉咽清口服液能夠顯著減輕放射性口腔黏膜炎引起的口腔疼痛，具有良好的臨床療效。

本研究結(jié)果不僅進(jìn)一步拓寬了中藥復(fù)方制劑喉咽清口服液的臨床應(yīng)用領(lǐng)域，也為放射性口腔潰瘍及咽炎的防治探索了新的有效防治措施。但是，鑒于放射治療在不同類型頭頸腫瘤治療中誘發(fā)的放射性口腔潰瘍及咽炎的機(jī)制可能存在差異，放射性口腔潰瘍及咽炎的發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度乃至對(duì)預(yù)后的影響也不盡相同，此類放療毒副反應(yīng)的防治仍需進(jìn)一步深入探索，以提升防治效率。

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