多參數(shù)MRI聯(lián)合臨床分期預(yù)測ⅢCr期宮頸癌同步放化療后復(fù)發(fā)

秦鳳英， 馬錦濤， 趙明麗， 佟銳， 龐慧婷, 羅婭紅, 董越

女性宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都排在第四位[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后重要因素之一，因此2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)修訂了分期系統(tǒng)，將影像學和病理學存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例定義為ⅢC期。當淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移經(jīng)病理證實時即為ⅢCp期，影像上觀察到的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則為ⅢCr期。與2009版分期不同，新的分期認為無論宮頸癌病灶的大小和周圍浸潤情況，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移即為局部晚期，患者應(yīng)接受同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)治療[2]。CCRT的療效取決于腫瘤血管的通透性和局部灌注情況[3]。動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)可用來無創(chuàng)性地評估腫瘤的微循環(huán)灌注和血管通透性，DCE-MRI定量參數(shù)在評價乳腺癌和直腸癌中的價值已得到證實[4,5]。本研究旨在通過DCE-MRI微血管參數(shù)及表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值聯(lián)合臨床特征預(yù)測ⅢCr期宮頸癌患者CCRT治療后的復(fù)發(fā)情況，為這一新FIGO分期患者的個體化治療提供參考。

材料與方法

1.研究對象

本研究得到了醫(yī)院倫理委員會批準?；仡櫺苑治隽?014年12月-2018年8月所有接受CCRT治療的宮頸癌病例。入組標準：經(jīng)組織學證實為宮頸癌，2018版FIGO分期為ⅢCr期；行全腹增強CT掃描、盆腔MR平掃、DWI及DCE-MRI檢查；盆腔MR檢查前未接受抗腫瘤治療。排除標準：除鱗癌、腺癌、腺鱗癌外的其他特殊病理類型；MR圖像有偽影或其他因素導致圖像無法評估；未完成完整的CCRT治療。

一名影像醫(yī)生和一名婦科醫(yī)生根據(jù)如下影像學標準并結(jié)合初始2009 FIGO分期，協(xié)商確定患者為2018 FIGO分期ⅢCr期：在橫軸面T2WI圖像及全腹CT增強圖像上測量淋巴結(jié)短軸徑，同時參考淋巴結(jié)形態(tài)特征，短徑>8 mm，形態(tài)較圓或DWI圖像呈高信號，淋巴結(jié)邊緣毛糙或增強掃描時中心有壞死信號定義為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[6,7]。僅有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為ⅢC1r期，有主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為ⅢC2r期。最終共有95名受試者被納入研究，年齡30～69歲，平均年齡(51.8±8.3)歲。據(jù)2009 FIGO分期：ⅠB1期1例，ⅠB2期5例，ⅡA1期4例，ⅡA2期7例，ⅡB期19例，ⅢA期1例，ⅢB期58例；鱗癌90例，腺癌4例，腺鱗癌1例。2018FIGO分期：ⅢC1r期81例，ⅢC2r期14例。

2.臨床資料分析

患者治療前的臨床指標包括年齡、2009 FIGO分期、2018 FIGO分期、病理類型、鱗癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen SCC-Ag，正常范圍0～1.5ng/mL)、化療方案、有無腔內(nèi)近距離治療。

化療方案為紫杉醇+順鉑(TP方案)、紫杉醇+卡鉑(TC方案)，多西他賽+順鉑(DP方案)，多西他賽+卡鉑(DC方案)。藥物劑量為紫杉醇135 mg/m2、多西他賽75 mg/m2、順鉑75 mg/m2、卡鉑劑量按血藥濃度-時間曲線下面積=5計算,每3周為1個化療周期。盆腔外照射為三維適形放療(3D-conformal radiotherapy，3D-CRT)、調(diào)強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，劑量為45～50Gy/25次，或50Gy/28次，5次/周。行陰道近距離放療者待盆腔外照射結(jié)束后采用192Ir高劑量率腔內(nèi)后裝治療，后裝治療方式主要包括陰道雙球治療、宮頸單管治療以及二者聯(lián)合治療。

3.設(shè)備及檢查方法

使用Siemens Magnetom Trio 3.0T磁共振掃描儀，8通道體部相控陣線圈及呼吸門控技術(shù)。行MR平掃、DWI和DCE-MRI檢查,DCE-MRI掃描采用橫軸位脂肪抑制三維容積插值屏氣檢查(three-dimensional volumetric interpolated breath-hold examination,3DVIBE)，范圍以病灶為中心10 cm(表1)。

表1 MR掃描參數(shù)

DCE-MRI序列：在注射對比劑前使用橫軸面脂肪抑制3DVIBE T1WI序列進行兩次單獨采集，以獲得基線T1值，翻轉(zhuǎn)角分別為2°和15°，TR 5.21 ms，TE 1.76 ms，層厚為4 mm，視野192 mm×192 mm，激勵次數(shù)2。掃描完畢后使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈團注對比劑Gd-DTPA，流率2 mL/s，劑量0.2 mmol/kg，注射完畢后繼續(xù)注入20 mL生理鹽水沖管。然后進行橫軸面脂肪抑制動態(tài)對比增強3D VIBE T1WI掃描，翻轉(zhuǎn)角為15°，TR 5.21 ms，TE 1.76 ms，層厚4 mm，視野192 mm×192 mm，激勵次數(shù)2。動態(tài)增強掃描共采集30個序列，480幅圖像，時間分辨率10 s，掃描總時間約為5 min。

4.圖像后處理及分析

使用Omni-Kinetics軟件(GE公司)對DCE及彌散加權(quán)圖像(diffusion weighted imaging，DWI)數(shù)據(jù)進行處理[8]。參考橫軸面T2WI及DWI圖，在ADC圖上對宮頸癌原發(fā)灶最大層面手動勾畫感興趣區(qū)(region of interest,ROI)進行ADC值的測量，盡可能覆蓋原發(fā)灶，獲得ADC參數(shù)值(ADCmean、ADCmin和ADCmax)。DCE數(shù)據(jù)處理采用Extended Tofts Linear雙室模型，首先按順序?qū)?°和15°翻轉(zhuǎn)角數(shù)據(jù)，選擇宮頸癌原發(fā)灶最大層面的左或右髂外動脈獲得動脈輸入函數(shù)(arterial input function,AIF)曲線并在該層面宮頸癌原發(fā)灶上手動勾畫ROI,盡可能覆蓋原發(fā)灶并注意避開鄰近血管。通過軟件計算定量參數(shù)(Ktrans、Kep、Ve)平均值,同時生成相應(yīng)偽彩圖。Ktrans表示對比劑從血管轉(zhuǎn)移至組織間隙的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)，受組織血流量和滲透性共同作用；Kep表示對比劑由血管外細胞外間隙轉(zhuǎn)移到血管的速率常數(shù)，受血管通透性的影響；Ve表示細胞外間隙容積分數(shù)[9]。

兩位放射科醫(yī)師不知情臨床預(yù)后結(jié)果，分別完成上述測量和分析，定量結(jié)果進行一致性檢驗，取組內(nèi)相關(guān)系數(shù)( intraclass correlation coefficient，ICC)>0.75的參數(shù)進行統(tǒng)計學分析，最終測量結(jié)果取兩位醫(yī)師測量結(jié)果的平均值納入后續(xù)分析；定性分析結(jié)果協(xié)商取得一致。

5.復(fù)發(fā)情況分析

患者于治療后2年內(nèi)每3～6個月隨訪1次，第3～5年每6～12個月1次，5年后每年1次?；颊咝袐D科體檢、盆腔MRI或CT、胸部CT、腹部彩色多普勒超聲檢查、SCC-Ag等。據(jù)臨床病志或相關(guān)檢查結(jié)果，記錄復(fù)發(fā)時間。據(jù)報告[10]采用以下定義來描述復(fù)發(fā)模式：局部區(qū)域復(fù)發(fā)(local regional recurrence,LRR)包括(Ⅰ)宮頸、(Ⅱ)陰道穹隆、(Ⅲ)盆腔淋巴結(jié)和(Ⅳ)盆壁的復(fù)發(fā)。遠處復(fù)發(fā)(distant recurrence，DR)包括(Ⅰ)轉(zhuǎn)移到任何部位的器官、(Ⅱ)腹膜后腫瘤和(Ⅲ)盆腔外淋巴結(jié)受累。

6.統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Kolmogorov-Smimov法進行正態(tài)性檢驗，Levene檢驗進行方差齊性檢驗。采用ICC比較兩位放射科醫(yī)師各參數(shù)測量結(jié)果的一致性，ICC>0.75被認為具有良好的一致性；計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗或獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的差異采用卡方檢驗或Fisher確切檢驗進行比較。采用二元logistic回歸分析篩選出預(yù)測宮頸癌復(fù)發(fā)的獨立影響因素，建立預(yù)測模型。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線比較各參數(shù)對宮頸癌復(fù)發(fā)情況的診斷性能，根據(jù)約登指數(shù)求得各參數(shù)的最佳診斷界值、敏感度和特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組各臨床特征比較(表2)

表2 未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組各臨床參數(shù)比較

本研究95例患者中位隨訪時間為23個月(6～54個月)；復(fù)發(fā)組35人，未復(fù)發(fā)組60人。其中復(fù)發(fā)組中局部復(fù)發(fā)7人，遠處轉(zhuǎn)移28人。復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者2018 FIGO分期(P=0.020)、陽性淋巴結(jié)數(shù)目>2個(P=0.008)存在差異，差異有統(tǒng)計學意義。而患者年齡(P=0.102)、SCC-Ag>1.5 ng/L(P=0.972)、化療方案(P=0.122)、有無腔內(nèi)近距離治療(P=0.827)、病理類型(P=0.880)、2009 FIGO分期(P=0.635)、腫瘤最大徑>4 cm (P=0.972)兩組間均無顯著差異。

2.復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組各MR參數(shù)比較

DWI和DCE-MRI參數(shù)在觀察者間有很好的一致性，ICC分別在0.80～0.92和0.76～0.80之間。其中單因素分析顯示復(fù)發(fā)組的Ktrans和Kep顯著低于非復(fù)發(fā)組(圖1,2)，差異有統(tǒng)計學意義，其他如腫瘤最大徑(P=0.529)、最大淋巴結(jié)短徑(P=0.146)及ADCmax(P=0.624)、ADCmin(P=0.434)、ADCmean(P=0.445)、Ve(P=0.099)等各MR參數(shù)兩組無顯著差異(表3)。

圖1 53歲,ⅢC1r期,隨訪7個月后出現(xiàn)腹膜后及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(遠處轉(zhuǎn)移)。a) 病灶T2WI圖像(箭); b) 右側(cè)髂外淋巴結(jié),短徑分別為10mm、11mm(箭),左側(cè)髂外淋巴結(jié),短徑13mm(箭); c) 病灶A(yù)DC圖像(箭,ADC平均值0.726×10-3mm2/s); d) 病灶Ktrans偽彩圖(箭，Ktrans值0.290min-1); e) 病灶Kep偽彩圖(箭，Kep平均值1.49min-1); f) 病灶Ve偽彩圖(箭，Ve平均值0.192)。

表3 非復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組各MR參數(shù)比較

3.各參數(shù)及聯(lián)合參數(shù)的診斷效能

單因素結(jié)果顯示Ktrans值對于預(yù)測宮頸癌復(fù)發(fā)有最高診斷效能(表4)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示2018 FIGO分期(P=0.019)、Ktrans(P<0.01)是預(yù)測同步放化療ⅢCr期宮頸癌患者復(fù)發(fā)獨立影響因素，聯(lián)合預(yù)測模型P1：Logti(P1)=3.059+(-3.993×Ktrans)+(1.558×2018FIGO分期)，其預(yù)測同步放化療治療ⅢCr期宮頸癌后復(fù)發(fā)的曲線下面積(area un-der the curve,AUC)(95%置信區(qū)間)0.806(0.715～0.897)，最佳診斷界值0.425，敏感度77.1%，特異度76.7%，約登指數(shù)0.538(圖3)。

表4 各參數(shù)診斷效能分析

圖2 56歲,ⅢC1r期,隨訪40個月,未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。a) 病灶T2WI圖像(箭); b) 右側(cè)閉孔淋巴結(jié),短徑10mm(箭); c) 病灶A(yù)DC圖像(箭，ADC平均值0.973×10-3mm2/s); d) 病灶Ktrans偽彩圖(箭，Ktrans平均值0.946min-1); e) 病灶Kep偽彩圖(箭，Kep平均值2.052min-1); f) 病灶Ve偽彩圖(箭，Ve平均值0.452)。

圖3 各參數(shù)和聯(lián)合模型預(yù)測宮頸癌復(fù)發(fā)ROC曲線

討 論

宮頸癌同步放化療后復(fù)發(fā)主要因素是臨床分期(腫瘤體積、宮頸間質(zhì)浸潤深度、淋巴血管間隙浸潤、淋巴結(jié)狀況)，其次是組織學類型和分級。Zhang等[11]表明腺癌病理類型、FIGO分期晚、無腔內(nèi)近距離治療、高齡是接受CCRT的宮頸癌患者預(yù)后不良獨立影響因素。本研究中上述臨床指標均無統(tǒng)計學差異，這可能與本研究納入患者均為接受同步放化療患者，2009 FIGO分期均為較晚分期，腫瘤均較大，使得患者臨床特征較為相似有關(guān)，另外本研究納入患者均為影像淋巴結(jié)陽性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后影響較大，這也可能導致其他臨床指標無差異。Giorgio Bogani等[12]發(fā)現(xiàn)主動脈旁區(qū)域淋巴結(jié)陽性與復(fù)發(fā)風險增加相關(guān)但不影響生存結(jié)果。本研究2018 FIGO分期為ⅢC2r期患者即有主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者較ⅢC1期患者更容易復(fù)發(fā)，與之前研究一致。本研究也發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)數(shù)目>2個的患者更容易復(fù)發(fā)。Wang等[13]結(jié)果表明影像上疑似陽性淋巴結(jié)數(shù)量與生存結(jié)果相關(guān)；0、1～2和≥3個疑似陽性淋巴結(jié)患者的3年總生存率分別為85.4%、82.4%、59.7% (P=0.035)。

ADC值反映了水分子自由擴散，細胞密集腫瘤中水分子比正常組織擴散受限，ADC值較低腫瘤被認為更具侵襲性。目前使用ADC值評估預(yù)后的文獻主要集中在ADCmin、ADCmax、ADCmean等指標上。ADCmin和ADCmax代表對腫瘤成分非常敏感的極值，ADCmean代表所有體素測量的平均值(包括ADCmin和ADCmax)[14]。余小多等[15]表明腫瘤治療前ADCmean有助于預(yù)測腫瘤的短期療效， ADCmean較低者預(yù)后較好，而ADCmean較高者預(yù)后不佳。另一研究[14]納入66名接受根治性放化療宮頸癌患者結(jié)果表明治療前ADCmin值較高的患者預(yù)后更差。與之前的研究一致，本研究也分析了兩組患者治療前ADCmin、ADCmax、ADCmean等指標，但均無統(tǒng)計學差異，這可能是因為本研究樣本量較小，病灶A(yù)DC值受到病理類型、絕經(jīng)狀態(tài)等諸多因素影響[16]；另外患者均為ⅢCr期的患者，病灶A(yù)DC值相仿也可能導致ADC值對于預(yù)測復(fù)發(fā)沒有意義。

DCE-MRI已被廣泛用于研究局部晚期宮頸癌治療前微血管功能與治療結(jié)果之間關(guān)系[3,17,18]。Semple等[17]表明治療前Ktrans值與腫瘤消退呈顯著正相關(guān)(P<0.05)；Zheng等[3]發(fā)現(xiàn)Ktrans、Ve、D值及FIGO分期是獨立預(yù)后因素，D值和Ve值越高，Ktrans值越低，殘余腫瘤發(fā)生率越高。本研究中復(fù)發(fā)組Ktrans值小于未復(fù)發(fā)組，治療前Ktrans值較小的患者預(yù)后較差，這與之前的文獻結(jié)果[3,17,18]一致。較高的Ktrans值代表血液灌注量、血液流速和血管滲透性較高，可以將更多的藥物輸送到腫瘤，化療藥物也更容易通過微血管系統(tǒng)到達腫瘤且治療前對比劑攝取的增加可能反映出腫瘤具有更好的含氧性，提高了放射敏感性從而提高了治療成功機會，降低了復(fù)發(fā)風險。本研究中復(fù)發(fā)組Kep值小于非復(fù)發(fā)組，Kep代表對比劑從組織間隙向血漿回流速率，反應(yīng)了腫瘤組織與血液循環(huán)的物質(zhì)交換的速率，與血管通透性呈正相關(guān)，腫瘤具有較高的Kep有利于化療藥物進入腫瘤組織，因此理論上具有較高Kep患者不易復(fù)發(fā)。Ve代表血管外細胞外體積，反應(yīng)了腫瘤壞死程度，腫瘤早期以癌細胞增殖為主，而當癌細胞增殖腫瘤逐漸增大，由于血流量相對減少，會出現(xiàn)微壞死，增加組織間隙。本研究中復(fù)發(fā)Ve值低于非復(fù)發(fā)組，但并無統(tǒng)計學差異，這可能與本研究納入病例腫瘤均較大，微壞死相對較多，兩組間差異不明顯有關(guān)。

本研究有一定的局限性。接受CCRT治療患者很難獲得淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病理診斷，本研究采用MRI圖像上淋巴結(jié)大小和形態(tài)特征作為納入標準，這可能造成納入研究淋巴結(jié)存在假陽性，并且一些小轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)未納入而導致假陰性。此外本回顧研究的樣本量較少，可能導致化療方案等參數(shù)無意義及整體模型預(yù)測精度不夠理想。

綜上所述，宮頸癌病灶Ktrans平均值與2018FIGO分期是ⅢCr期宮頸癌同步放化療后復(fù)發(fā)獨立預(yù)測因子，多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測模型有助于提高對ⅢCr期宮頸癌同步放化療后復(fù)發(fā)預(yù)測價值。