黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療糖尿病腎病的meta分析 *

王蕭鈞，李介珍，王莉紅，聶丹鳳，王 璇

(上海市北新涇街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心內(nèi)科病房 200050)

糖尿病腎病(DKD)是由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率(GFR)低于60 mL/(min·1.73 m2)或尿清蛋白/肌酐比值(ACR)高于30 mg/g持續(xù)超過3個月。我國成人糖尿病患病率為10.4%，其中60 歲以上的老年人糖尿病患病率在20% 以上，DKD在糖尿病人群中的發(fā)生率為20%～40%[1]。DKD發(fā)病機制復雜，影響因素繁多，目前西醫(yī)藥物治療以控制血糖、控制血壓、控制血脂、減少尿清蛋白為主，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在DKD治療中被廣泛使用，相較于西藥作用于單一靶點、療效有限的情況，中藥有來源豐富、成分多樣、多靶點、多途徑發(fā)揮作用的優(yōu)勢。黃葵膠囊是以中醫(yī)理論為依據(jù)，應用現(xiàn)代研究技術方法研制開發(fā)的藥物。黃葵膠囊的主要成分是黃蜀葵花，黃蜀葵花有效成分為黃酮類化合物。運用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用導向篩選技術分析推測出金絲桃苷、楊梅素、槲皮素、蘆丁和異槲皮素可能是黃葵膠囊中腎保護活性物質(zhì)，其保護作用可能與抗脂質(zhì)過氧化、減輕線粒體損傷有關[2]。近年來，關于黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB類藥物治療DKD的臨床實驗較多，本研究對黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB類藥物對DKD的主要治療效果進行meta分析，客觀評價黃葵膠囊的臨床應用效果。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science。同時手工檢索相關期刊并追蹤相關文獻的參考文獻，檢索時間為建庫至2020年3月。中文檢索詞為“黃葵”“黃葵膠囊”“糖尿病腎病”“隨機對照”“隨機”。英文檢索詞：huangkui、okra、okra capsule、ambrette、abelmoschus、abelmoschus moschatus、Abelmoschus manihot、abelmoschus moschatus medicus、diabetic kidney disease、diabetic nephropathy、diabetic nephropathies、randomized controlled trial、random。

1.2文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 采用Endnote X9軟件文獻去重、篩選和管理文獻。初步閱讀文獻題目及摘要，對符合納入標準的文獻進一步閱讀全文，按照納入、排除標準進行篩選，最終確定納入分析文獻。由2名研究人員獨立篩選文獻及提取數(shù)據(jù)，意見有分歧時討論、協(xié)商或第三方判定，交叉核對數(shù)據(jù)。

1.2.1納入標準 (1)研究類型：符合隨機對照試驗；(2)研究對象：患者臨床癥狀、體征及檢查結果符合DKD診斷標準；患者年齡、性別、病程、基本病情等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性；(3)干預措施：對照組應用ACEI/ARB類藥物及其他常規(guī)治療，試驗組在對照組基礎上加用黃葵膠囊，治療周期不少于4周；

1.2.2排除標準 (1)重復發(fā)表的文獻；(2)動物實驗或體外研究；(3)數(shù)據(jù)不完整，結局效應不明確；(4)對照組患者使用含黃葵成分中藥制劑；(5)研究組使用除黃葵膠囊外其他中藥制劑；(6)改良Jadad 量表小于或等于3分為低質(zhì)量文獻。

1.2.3提取數(shù)據(jù) 第一作者、發(fā)表時間、研究設計類型、設計方法、試驗組和對照組病例數(shù)、性別、年齡、干預措施、療程、結局指標等。

1.2.4結局指標 (1)尿微量清蛋白排泄率(UAER);(2)血肌酐(Scr)；(3)血尿素氮(BUN)。

1.3文獻質(zhì)量評價 采用改良Jadad 量表進行質(zhì)量評價，其內(nèi)容包括以下幾個方面：(1)隨機序列的產(chǎn)生；(2)隨機化隱藏；(3)盲法；(4)退出與失訪。總分為7分，4～7 分為高質(zhì)量文獻，≤3分為低質(zhì)量文獻。由2位評價者獨立進行方法學質(zhì)量評價，如遇分歧，則與第3人討論解決。

1.4統(tǒng)計學處理 采用Revman 5.3統(tǒng)計軟件進行meta分析森林圖繪制及敏感性分析。研究結果的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，當P>0.10，I2≤50%時，表明研究間無異質(zhì)性，則采用固定效應模型分析；當P<0.10，I2>50%時，表明各研究間有異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行效應量的合并；另外，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析或敏感性分析以消除異質(zhì)性。計量資料以均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示。應用STATA15.1統(tǒng)計軟件進行Begg′s 檢驗發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初步檢索到文獻771篇，其中CNKI 218篇，萬方數(shù)據(jù)庫204篇，CBM 156篇、維普161篇、PubMed 9篇、Embase 12篇、Cochrane Library 11篇。經(jīng)過閱讀摘要和全文后，對照納入及排除標準，最終納入11篇文獻，均為中文文獻。見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程

2.2納入研究一般情況 共納入11項研究，共計患者997例，其中，試驗組500例，對照組497例。所有納入研究均給予ACEI/ARB類藥物及常規(guī)治療，試驗組在對照組的基礎上給予黃葵膠囊治療，療程8～24周。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3meta分析結果

2.3.1UAER 共有 9項研究比較了試驗組與對照組對UAER的影響，共納入795例患者，其中試驗組397例，對照組398例。異質(zhì)性檢驗：P<0.001，I2=99%，提示本次研究選擇的文獻具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-47.99，95%CI(-72.73，-23.24)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

敏感性分析顯示，宋偉峰等[6]、徐雙雙等[9]、李學敏[3]、湯偉[8]對異質(zhì)性影響較大，去掉該研究后進行異質(zhì)性檢驗，結果提示研究間不存在異質(zhì)性(P=0.38，I2=5%)。采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-23.25，95%CI(-27.04，-19.46)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。去掉4項研究后，試驗結果未發(fā)生改變，提示該試驗結果具有較好的穩(wěn)定性。異質(zhì)性分析結果顯示，刪除的4項研究，疾病的分期在Ⅲ～Ⅳ期，但因部分其他文獻沒有明確說明疾病的分期，故無法進行亞組分析。此外，異質(zhì)性來源可能與治療療程、對照組治療藥物的種類及劑量不同相關。

2.3.2Scr 共有10項研究比較了試驗組與對照組對Scr的影響，共納入935例患者，其中試驗組469例，對照組466例。異質(zhì)性檢驗：P<0.001，I2=87%，提示本次研究選擇的文獻具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-7.50，95%CI(-13.59，-1.42)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02)。見表2。

敏感性分析結果顯示，發(fā)現(xiàn)孫小毛等[7]、湯偉[8]、徐雙雙等[9]對異質(zhì)性影響較大，去掉該研究后進行異質(zhì)性檢驗，結果提示其余研究間不存在異質(zhì)性(P=0.99，I2=0)。采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-0.81，95%CI(-3.48，1.86)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.55)。經(jīng)敏感性分析檢驗，去掉3項研究后，試驗結果較前改變，提示該試驗結果不具有穩(wěn)定性。

2.3.3BUN 共有8項研究比較了試驗組與對照組對BUN的影響，共納入750例患者，其中試驗組377例，對照組373例。異質(zhì)性檢驗：P<0.001，I2=96%，提示本次研究選擇的文獻具有異質(zhì)性。采用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-0.95，95%CI(-1.97，0.08)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)。見表2。

表2 兩組結局指標比較

敏感性分析結果顯示，孫小毛等[7]、徐雙雙等[9]對異質(zhì)性影響較大，去掉該研究后進行異質(zhì)性檢驗，結果提示其余研究間不存在異質(zhì)性(P=0.19，I2=32%)。采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，MD=-0.22，95%CI(-0.43，-0.01)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)。經(jīng)敏感性分析檢驗，去掉2項研究后，試驗結果較前改變，提示該試驗結果不具有穩(wěn)定性。

2.4發(fā)表偏倚 對所有評價指標進行發(fā)表偏倚分析，去掉異質(zhì)性影響較大的文獻后進行漏斗圖繪制，由漏斗圖可見基本對稱，同時進行Begg′s檢驗發(fā)表偏倚，得出P值全部大于0.05，本研究的文獻不存在發(fā)表偏倚。見圖2。

注：A為UAER,B為Scr,C為BUN。

3 討 論

DKD已成為我國慢性腎病的首要原因，并逐漸成為我國慢性腎衰竭和透析的最主要病因[14]。西醫(yī)認為DKD的病因主要與糖脂代謝紊亂、腎臟血流動力學障礙、細胞因子的激活、氧化應激、遺傳學因素等有關[15]。有關西藥治療過程中，ACEI/ARB類藥物可以控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進展，是目前治療DKD 的藥物中臨床證據(jù)最多的一線藥物。中醫(yī)認為，DKD的形成多由稟賦不足、過食肥甘、勞欲過度、情志所傷等引起，最終導致五臟虛損，腎元衰敗，因此中醫(yī)藥在治療DKD方面具有豐富的理論基礎和臨床經(jīng)驗[16]。近年來，有關中西醫(yī)結合治療DKD的報道也較多。黃蜀葵花味甘、辛、性涼，歸腎、肺、胃經(jīng)，無毒，具有清利濕熱、解毒消腫的作用。有動物研究表明，黃葵膠囊可減輕糖尿病腎病大鼠炎性反應，保護DKD大鼠腎臟功能[17]；還有研究認為黃葵膠囊可以抑制DKD患者的腎纖維化[18]?，F(xiàn)代藥學研究證明，黃葵膠囊具有抗腎小球免疫炎性反應、降低尿蛋白、抗血小板聚集、清除循環(huán)系統(tǒng)免疫復合物、保護腎功能等作用，被廣泛應用于各種慢性腎病的治療[19]。

本研究結果顯示，對比單用ACEI/ARB類藥物，試驗組能降低DKD患者的UAER、BUN水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在降低Scr水平方面，試驗組治療效果較對照組比較無明顯差異。既往meta分析認為，黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB類藥物可明顯降低Scr水平，但是該分析納入的部分文獻質(zhì)量較低，總體異質(zhì)性檢驗中納入的研究具有明顯的異質(zhì)性，亞組分析中僅在小于或等于8周的治療中差異有統(tǒng)計學意義，因此結果的可靠性不高[20]。此外，本研究納入的文獻中，僅有5篇報道了不良反應，多為胃腸道反應、頭暈、頭痛等癥狀，癥狀較輕且均可以隨著治療緩解，因此未進行不良反應發(fā)生率對比分析，對治療的安全性未進行評價。

本研究尚存在一定的局限性，盡管排除了一些低質(zhì)量的文獻，但仍有影響異質(zhì)性的因素存在，考慮與治療療程、疾病分期、對照組治療藥物的種類、劑量不同、出廠廠家不同等因素有關。在Scr組、BUN組排除異質(zhì)性較高的研究后，試驗結果較治療前改變，提示結果不具有穩(wěn)定性，因此，雖然meta結果顯示了統(tǒng)計學差異，但并不代表強有力的證據(jù)，仍需要進一步的研究試驗來證明結論。

綜上所述，黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB類藥物相比單用ACEI/ARB類藥物更能降低DKD患者的UAER水平，但在改善患者腎功能方面，仍需要大量多中心、大樣本、高質(zhì)量隨機對照試驗進一步研究證實上述結論。