通腑化瘀法治療重癥急性胰腺炎早期肝損傷臨床觀察*

王 曉 楊國(guó)紅 王晨曉 張秀梅 李春穎 李建松 馬素平 張麗慧 朱沛文

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院1脾胃肝膽科，2急診科，鄭州 450000

3河南省中醫(yī)院脾胃肝膽科，鄭州 450000

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是危害人類健康的急危重癥，隨著生活水平的提高及生活方式的轉(zhuǎn)變，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。SAP為臨床急危重癥，其起病急驟，病情兇險(xiǎn)，并發(fā)癥多，死亡率高[1]。肝損傷是SAP的常見并發(fā)癥，且肝損傷程度與SAP的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，肝損傷對(duì)SAP病程和預(yù)后具有重要影響[2]?；诖耍狙芯坎捎猛ǜ龇?lián)合常規(guī)西醫(yī)治療SAP早期肝損傷患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2020年12月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的40例SAP早期肝損傷患者，根據(jù)入院先后順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組20例。治療組男13例，女7例；年齡31～62歲，平均42歲；對(duì)照組男11例，女9例；年齡30～58歲，平均41歲。2組患者性別、年齡等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組2013年制訂的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)》[3]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且肝功能異常，肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)均<正常值上限的5倍。

中醫(yī)診斷：急性胰腺炎屬中醫(yī)“腹痛”或“胃痛”范疇，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)為陽(yáng)明腑實(shí)兼血瘀證，癥見腹部脹痛、痞滿拒按、胸悶不舒、惡心欲吐、大便秘結(jié)、小便短赤，苔黃燥或黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲，符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，知情同意，且ALT和AST均<正常值上限的5倍。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>65歲；②有嚴(yán)重的心、腦、腎或造血系統(tǒng)疾病或精神病；③妊娠或哺乳期婦女；④ALT和AST≥正常值上限5倍；⑤正在參加其他藥物的臨床試驗(yàn)；⑥對(duì)本研究中藥或西藥成分過敏。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予：①禁飲食、持續(xù)胃腸減壓，補(bǔ)液，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，抑酸、鎮(zhèn)痛、抗感染、防止休克等對(duì)癥支持；②代謝調(diào)理和營(yíng)養(yǎng)支持；③心電監(jiān)護(hù)和呼吸支持；④注射用生長(zhǎng)抑素(江蘇海岸藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066708)6 mg，24 h持續(xù)泵入。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予通腑化瘀方顆粒劑灌胃及灌腸治療，方藥組成：生大黃12 g，芒硝9 g，枳實(shí)12 g，厚樸15 g，丹參15 g，赤芍15 g，桃仁10 g。取100 mL灌胃，每4 h通過胃管注入，夾閉1 h后開放。另取200 mL保留灌腸1次，4 h/次。2組療程均為14天。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察并記錄2組患者胃腸動(dòng)力恢復(fù)情況及血清淀粉酶、脂肪酶、C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常時(shí)間；比較2組患者ALT、AST、血清致炎因子高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)、核因子-κB(nuclear factor-kappaB，NF-κB)水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組腹脹、腹痛消失時(shí)間，腸鳴音、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉酶、脂肪酶恢復(fù)正常時(shí)間比較

治療后，治療組患者腹脹、腹痛消失時(shí)間，腸鳴音恢復(fù)時(shí)間，血清淀粉酶、脂肪酶、C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者腹脹、腹痛消失時(shí)間，腸鳴音、C反應(yīng)蛋白及血清淀粉酶、脂肪酶恢復(fù)正常時(shí)間比較

2.2 2組肝功能指標(biāo)及炎癥因子比較

治療后，2組肝功能指標(biāo)ALT和AST、炎癥因子HMGB1和NF-κB均較前降低(P<0.05)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)及炎癥因子比較

3 討論

SAP發(fā)生時(shí)，大量炎癥因子經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟而導(dǎo)致肝臟受損，臨床上發(fā)現(xiàn)許多SAP患者常合并肝損傷。而肝損傷后又會(huì)導(dǎo)致對(duì)胰源性致病因素的屏障作用受損，從而使胰腺炎的病情加重，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征甚至發(fā)生多臟器功能衰竭等，因此肝損傷對(duì)SAP病程和預(yù)后起著非常重要的作用。SAP發(fā)生肝損傷的機(jī)制復(fù)雜，是多種因素綜合作用的結(jié)果[4]。目前研究最多的是炎癥因子、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡與壞死失衡對(duì)SAP肝損傷的影響，闡明引起SAP肝損傷的機(jī)制將為臨床治療提供更多思路。炎癥因子大量釋放是促使急性胰腺炎重癥化的重要原因。炎癥因子(包括促炎因子和抑炎因子)在SAP肝損傷發(fā)病過程中具有非常重要的作用。NF-κB是重要的前炎癥基因核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5-6]。NF-κB可調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子、趨化因子免疫受體和炎性分子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。HMGB1廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)，在核內(nèi)參與核蛋白復(fù)合體的組成、DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等。HMGB1既可以由炎癥細(xì)胞主動(dòng)分泌，又可以由壞死的細(xì)胞被動(dòng)釋放，HMGB1不僅是炎癥早期的啟動(dòng)者，而且是炎癥晚期的促進(jìn)者。研究發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1對(duì)急性胰腺炎病情嚴(yán)重度評(píng)估具有一定的臨床價(jià)值[7]。近年來越來越多研究認(rèn)為HMGB1是關(guān)鍵的促炎因子，其與TLR4受體結(jié)合后活化NF-κB，引起促炎因子大量釋放；促炎因子又促使活化的單核-巨噬細(xì)胞釋放核HMGB1，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致急性胰腺炎病情急劇惡化。HMGB1蛋白在肝臟主要表達(dá)于肝細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞胞核和胞漿中，其出現(xiàn)較晚，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，這為臨床治療SAP肝損傷提供了新的靶點(diǎn)。

SAP屬中醫(yī)學(xué)“腹痛”“結(jié)胸病”“脾心痛”等范疇，主因酒食不節(jié)、暴飲暴食、膏粱厚味等損傷脾胃，釀生濕熱，阻滯胃腸氣機(jī)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，血脈痹阻而引起腹痛，正所謂“不通則痛”，因此治療多采用“通里攻下、活血化瘀”之法，以達(dá)到“通則不痛”之效。根據(jù)“六腑以通為用”的理論，本課題組制定通腑化瘀方進(jìn)行研究。通腑化瘀方由大承氣湯加減化裁而來。大承氣湯作為《傷寒論》中的經(jīng)方，由大黃、芒硝、枳實(shí)、厚樸組成，方中大黃苦寒，瀉熱通便，蕩滌腸胃，且能活血行瘀，為君藥；芒硝咸寒瀉熱，軟堅(jiān)潤(rùn)燥，助大黃瀉熱通便，為臣藥；二者合用共奏瀉熱蕩積，推陳致新之效；積滯內(nèi)阻，則腑氣不通，故以厚樸、枳實(shí)消痞除滿，行氣散結(jié)，并助芒硝、大黃加速積滯排泄而共為佐使。四味合用，使塞者能通，閉者能暢，穢氣能除。大承氣湯具有通腑瀉下作用，但活血作用不足，而SAP病機(jī)為濕熱蘊(yùn)結(jié)胃腸，阻滯氣機(jī)，氣血運(yùn)行不暢，血脈痹阻，故加用丹參、赤芍、桃仁組成通腑化瘀方。方中丹參味苦微寒，活血祛瘀；赤芍味苦，清熱涼血、祛瘀止痛；桃仁助丹參活血祛瘀；諸藥合用共奏通腑泄?jié)?、涼血活血之效。本課題組應(yīng)用通腑化瘀方治療SAP，前期臨床研究表明通腑化瘀方灌胃聯(lián)合灌腸能夠改善SAP患者的腹痛、腹脹癥狀，促進(jìn)腸鳴音的恢復(fù)，能明顯降低SAP患者的病死率，縮短住院時(shí)間，提高治愈率[8-9]。通腑化瘀方灌胃、灌腸聯(lián)合中藥外敷、靜脈滴注活血化瘀藥物的“四聯(lián)療法”可降低急性胰腺炎患者血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-8、細(xì)胞間黏附分子-1的水平，促進(jìn)胃腸動(dòng)力恢復(fù)，改善預(yù)后[10]；同時(shí)還能明顯降低血清血栓素A2、血小板活化因子水平，升高前列環(huán)素水平[11]。早期應(yīng)用通腑化瘀方能有效改善SAP患者的“痞、滿、燥、實(shí)、堅(jiān)”的證候特點(diǎn)，減輕患者的炎癥反應(yīng)，阻斷SAP的發(fā)展，從而避免肝損傷。

綜上，通腑化瘀法治療SAP早期肝損傷有利于改善患者腹脹、腹痛等癥狀，縮短生化指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間，且降低血清HMGB1和NF-κB水平，減輕全身炎癥反應(yīng)，防止病情進(jìn)一步發(fā)展。