基于真實(shí)世界研究中藥介入時(shí)機(jī)對(duì)新型冠狀病毒肺炎康復(fù)時(shí)間的影響*

朱 雪 胡淵龍 沈 寧 賈新華 張興彩 韓 健 岳 淼 袁成民 邱占軍 李 慧 張 偉△

1山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肺病科，濟(jì)南 250011

2山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014

3山東省胸科醫(yī)院中醫(yī)科，濟(jì)南 250001

4濟(jì)南市傳染病醫(yī)院中醫(yī)科，濟(jì)南 250001

自2019年底我國(guó)首先確診了新型冠狀病毒肺炎，這種由“SARS-CoV-2”(嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2)所導(dǎo)致的疾病后來(lái)被世界衛(wèi)生組織命名為2019冠狀病毒病(COVID-19)。中醫(yī)藥的介入治療對(duì)我國(guó)新型冠狀病毒肺炎疫情的有效控制發(fā)揮了重要作用，在此次新冠疫情中，中醫(yī)藥的整體參與度非常高。但由于疫情發(fā)生初期各地實(shí)際情況的不同，并非所有患者在發(fā)病初期就能及時(shí)接受中醫(yī)藥治療，那么中醫(yī)藥的延遲介入是否影響患者的康復(fù)呢？為了探討這個(gè)問(wèn)題，本研究采用真實(shí)世界研究的方法，回顧性分析了458例新型冠狀病毒肺炎患者病歷資料，旨在明確中醫(yī)藥早期介入治療新冠肺炎的重要性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集于2020年1月17日—3月4日出院的山東與湖北定點(diǎn)醫(yī)院確診的新冠肺炎患者458例?；颊咴\斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分型標(biāo)準(zhǔn)與出院標(biāo)準(zhǔn)符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》的標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過(guò)了山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審批，批件號(hào)為(2020)倫審第(001)號(hào)——KY。

1.2 臨床數(shù)據(jù)收集

設(shè)計(jì)病例報(bào)告表，收集入院患者一般社會(huì)人口學(xué)信息(年齡、性別)、臨床分型信息、發(fā)病時(shí)間、入院時(shí)間、出院時(shí)間等。

1.3 相關(guān)指標(biāo)定義

定義：發(fā)病時(shí)間為首次出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎相關(guān)癥狀的時(shí)間；病程時(shí)間為出院時(shí)間與發(fā)病時(shí)間之差；中藥介入推遲時(shí)間為首次中藥用藥時(shí)間與發(fā)病時(shí)間之差；住院時(shí)間為出院時(shí)間與入院時(shí)間之差；核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為2次核酸檢測(cè)陰性中首次檢測(cè)陰性的時(shí)間與核酸檢測(cè)陽(yáng)性的時(shí)間之差。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 納入患者一般資料分析

實(shí)際納入458例新冠肺炎患者，其中山東354例，湖北104例；男性249例，女性209例；發(fā)病年齡1～97歲，中位年齡46歲?；颊咧兴幫七t介入時(shí)間平均為(10.97±7.85)天。主要社會(huì)人口學(xué)信息和臨床分型資料見(jiàn)表1。

表1 納入患者一般資料

2.2 中藥介入推遲時(shí)間以及混雜變量對(duì)病程時(shí)間的影響單因素分析

單變量線(xiàn)性回歸分析結(jié)果顯示，中藥介入推遲時(shí)間、臨床分型可以影響病程時(shí)間(P均<0.01)，年齡和性別對(duì)病程時(shí)間無(wú)影響(P均>0.05)；對(duì)于中藥介入時(shí)間，回歸系數(shù)0.67，95%置信區(qū)間為0.57～0.76，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；見(jiàn)表2。局部加權(quán)回歸擬合的平滑曲線(xiàn)顯示，中藥介入時(shí)間與病程時(shí)間之間不存在閾值效應(yīng)，見(jiàn)圖1A。中藥介入每推遲1天，則病程時(shí)間增加約0.7天，見(jiàn)圖1B。同時(shí)中藥介入推遲時(shí)間與住院時(shí)間(回歸系數(shù)=0.18，95%置信區(qū)間=0.08～0.28，P<0.001)、中藥介入推遲時(shí)間與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間(回歸系數(shù)=0.44，95%置信區(qū)間=0.34～0.53，P<0.001)均為正相關(guān)關(guān)系，分別見(jiàn)圖1C、圖1D。即中藥介入每推遲1天，則住院時(shí)間增加約0.18天，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間約晚0.44天。

A：運(yùn)用局部加權(quán)回歸擬合的中藥介入推遲時(shí)間與病程時(shí)間關(guān)系的曲線(xiàn)；B：運(yùn)用線(xiàn)性回歸擬合的中藥介入推遲時(shí)間與病程時(shí)間關(guān)系的直線(xiàn)；C：運(yùn)用線(xiàn)性回歸擬合的中藥介入推遲時(shí)間與住院時(shí)間關(guān)系的直線(xiàn)；D：運(yùn)用線(xiàn)性回歸擬合的中藥介入推遲時(shí)間與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間關(guān)系的直線(xiàn)。

表2 單因素回歸分析

2.3 中藥介入推遲時(shí)間以及性別、年齡對(duì)病程時(shí)間的影響多因素分析

構(gòu)建多變量線(xiàn)性回歸模型，模型1只調(diào)整年齡，而模型2調(diào)整年齡和性別。多變量線(xiàn)性回歸結(jié)果顯示，無(wú)論是只調(diào)整年齡，還是調(diào)整年齡和性別，中藥介入推遲時(shí)間的回歸系數(shù)均無(wú)明顯變化，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 多因素回歸分析

2.4 中藥介入推遲時(shí)間對(duì)病程時(shí)間的影響分層分析

以性別、年齡、臨床分期作為分層變量進(jìn)行分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在各亞組中，中藥介入推遲時(shí)間與病程時(shí)間均為正相關(guān)關(guān)系，P值均<0.01，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 分層分析

3 討論

本次新冠肺炎疫情期間，國(guó)家大力提倡并強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥的參與，全國(guó)中醫(yī)藥參與救治新冠肺炎患者的比例在90%以上%[1]。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》推出的“清肺排毒湯”臨床有效率達(dá)到了90%以上[2]，連花清瘟膠囊[3]、金葉敗毒顆粒[4]等中成藥在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)可起到良好的控制病情進(jìn)展、改善臨床癥狀、抑制機(jī)體炎癥等作用。因此，可以說(shuō)中醫(yī)藥對(duì)于新冠肺炎的療效確切，應(yīng)提倡中醫(yī)中藥不僅要介入新冠肺炎的治療，而且應(yīng)當(dāng)在發(fā)病早期及時(shí)應(yīng)用，以阻斷疾病進(jìn)展，促進(jìn)患者康復(fù)。

新冠肺炎屬于中醫(yī)“疫病”范疇，目前普遍認(rèn)為濕疫內(nèi)蘊(yùn)是本次新冠疫情的主要病機(jī)，但對(duì)其寒熱屬性的認(rèn)識(shí)仍有分歧[5]。濕性黏滯，其致病最鮮明的特點(diǎn)即為纏綿性。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎病程較其他常見(jiàn)病毒性呼吸道疾病長(zhǎng)，如普通病毒性流感病程以5～7天較為多見(jiàn)，而新冠肺炎病程則相對(duì)較長(zhǎng)[6]。有資料顯示，新冠肺炎患者從疾病發(fā)作到痊愈出院的中位時(shí)間為22天，死亡患者的中位時(shí)間為18.5天，存活患者的中位病毒排毒時(shí)間為20天，最高可達(dá)37天[7]。若出現(xiàn)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、急性心臟損傷等，均為急危重癥[8-9]。鑒于濕性纏綿以及疫病易于傳變的特點(diǎn)，本病治療的關(guān)鍵在于迅速截?cái)嗖?shì)，防止傳變?！督饏T要略》言：“適中經(jīng)絡(luò)，未流傳臟腑，即治之?！薄端貑?wèn)·八正神明論》亦言：“上工救其萌芽?！边@都要求醫(yī)者盡早進(jìn)行治療干預(yù)。溫病初起，正氣尚足，病邪尚淺，僅犯肺衛(wèi)，此時(shí)是診治的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[10]。及時(shí)用藥可防其傳變至陽(yáng)明，甚至逆?zhèn)餍陌率箖?nèi)閉外脫。近期的研究也證實(shí)了盡早開(kāi)始治療能夠延緩新型冠狀病毒肺炎的發(fā)展并改善預(yù)后[11]。因此中醫(yī)中藥在疾病初起即應(yīng)用的意義重大。

本研究回顧性分析458例出院新冠肺炎患者資料后發(fā)現(xiàn)，在控制混雜變量的情況下，患者中藥介入推遲時(shí)間與病程時(shí)間為正相關(guān)關(guān)系，中藥介入每推遲1天，則病程時(shí)間增加約0.7天，住院時(shí)間延長(zhǎng)0.18天，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)0.44天。這些數(shù)據(jù)與中醫(yī)“截?cái)嗖?shì)”“既病防變”的理論相吻合。有研究顯示，高齡和男性是新冠肺炎死亡的危險(xiǎn)因素[12]，且與輕癥相比，重癥患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間顯著延長(zhǎng)。本研究也發(fā)現(xiàn)，重型與危重型患者的病程時(shí)間更長(zhǎng)。多因素回歸分析顯示，年齡是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的混雜變量，但其效應(yīng)不能明顯影響主變量對(duì)結(jié)局的影響，而性別則無(wú)顯著效應(yīng)，因此本研究未發(fā)現(xiàn)年齡和性別對(duì)新冠肺炎患者的病程時(shí)間有影響。

本研究結(jié)果顯示，中藥介入延遲是病程延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素，中藥介入時(shí)間越早，患者的核酸轉(zhuǎn)陰更快，且病程和住院時(shí)間縮短。這提示了中醫(yī)中藥早期干預(yù)治療新冠肺炎的重要性，進(jìn)一步肯定了中醫(yī)藥的療效，提示中醫(yī)藥介入治療對(duì)于患者康復(fù)和疫情控制具有重要意義。另外從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)看，中醫(yī)藥早期干預(yù)可以節(jié)省醫(yī)療資源、提高醫(yī)療資源利用效率以及收治新病患的能力[13]。因此在此類(lèi)公共衛(wèi)生事件中，提倡應(yīng)當(dāng)盡早形成中醫(yī)藥的反應(yīng)機(jī)制，及時(shí)有效地進(jìn)行干預(yù)。