兒童膽道擴(kuò)張癥與胰膽管合流異常的相關(guān)性

劉璐，張廷沖，陳巍

（國家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京）/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 普外科，北京 100045）

先天性膽道擴(kuò)張癥（congenital biliary dibatation，CBD）最常見于兒童，有報(bào)道顯示約80%在兒童期發(fā)病，但成人發(fā)病率也在逐漸增加。女性與男性發(fā)病比例大約為（3～4）:1，亞洲國家的發(fā)病率遠(yuǎn)高于西方歐美國家[1]。CBD的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說，目前關(guān)注與研究較多的是胰膽管合流異常學(xué)說[2]。胰膽管合流異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）是指解剖上胰管與膽管在十二指腸壁外合流，功能上由于胰液與膽汁相互混合及逆流入胰膽管，導(dǎo)致膽道及胰腺的各種病理變化。1969 年Babbitt[3]首次提出PBM為膽總管囊腫的病理基礎(chǔ)，認(rèn)為膽總管囊腫是由于PBM患者胰液逆流入膽管而形成。相關(guān)研究表明[4-8]，膽總管囊腫患者幾乎全部存在共同管開口異常、胰膽管合流異常等病理表現(xiàn)。隨著研究的不斷進(jìn)展，有學(xué)者研究表明PBM可能不是CBD的根本病因，而是其病理改變的一個(gè)方面，PBM和先天性膽總管遠(yuǎn)端擴(kuò)張是兩個(gè)并存的病理改變，前者并不是后者的病因。目前國內(nèi)針對兒童CBD合并PBM的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的相關(guān)報(bào)道較少，探討兩者病因?qū)W關(guān)系的報(bào)道不多，僅在2019年版兒童胰膽管合流異常臨床實(shí)踐專家共識(shí)中做了簡要提及[8]。本研究對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院普外科收治的先天性膽道擴(kuò)張癥病例進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，依據(jù)MRCP診斷結(jié)果為分組依據(jù)，比較合并胰膽管合流異常與無合流異常兩組間發(fā)病年齡、性別、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后的差異，并進(jìn)行分析討論。

1 資料和方法

1.1 病例資料

2017年1月至2019年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院普外科收治的膽道擴(kuò)張癥患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往確診為CBD并行膽總管囊腫切除、膽道重建手術(shù)的患兒；（2）術(shù)前完善實(shí)驗(yàn)室檢查、B超及MRCP檢查；（3）病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRCP檢查結(jié)果提示胰膽管合流情況不確定者（報(bào)告中顯示為胰膽管合流異?？赡芑虿幻鞔_）；（2）胰膽管合流異常合并胰腺炎、無膽道擴(kuò)張的病例。

本研究共納入83 例患兒，男24 例（28.9%），女59例（71.1%）；月齡（38.7±33.8）個(gè)月。

1.2 診斷及分組依據(jù)

PBM的診斷主要通過影像學(xué)檢查測量胰膽管匯合管即共同管長度來判斷。目前判定共同管長度的標(biāo)準(zhǔn)不盡一致，一般認(rèn)為共同管長度的正常值：1歲以內(nèi)的嬰幼兒≤3 mm，13～15歲的少年和青少年≤5 mm，成人≤7 mm。若小兒＞5 mm，成人＞10 mm，則可以診斷PBM[9]。依據(jù)MRCP檢查結(jié)果將病例進(jìn)行分組，共同管長度≥5 mm為胰膽管合流異常組（PBM組，n=47），共同管長度＜5 mm為無合流異常組（非PBM組，n=36）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、囊腫體積呈非正態(tài)分布，采用M（P25～P75）表示，組間采用秩和檢驗(yàn)；臨床癥狀、囊腫類型等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀

CBD常見臨床癥狀有發(fā)熱、腹痛、黃疸及白色大便，且部分患兒合并有膽道結(jié)石。按照有無合流異常進(jìn)行分組，不同臨床癥狀病例數(shù)（發(fā)生率）采用χ2檢驗(yàn)。兩組在發(fā)熱、黃疸、白色大便及膽道結(jié)石臨床癥狀方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但在腹痛方面兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PBM組腹痛多于非PBM組（見表1）。

表1 兩組間臨床癥狀發(fā)生率的比較[例（%）]

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

總結(jié)兩組臨床病例的AST、ALT、TBIL、DBIL、IBIL及血清AMY水平統(tǒng)計(jì)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果呈非正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血淀粉酶組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PBM組血淀粉酶值高于非PBM組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3 分型與膽總管囊腫體積

2.3.1 分型：膽總管形態(tài)根據(jù)B超及MRCP所見分為囊腫型及梭型擴(kuò)張[2]，統(tǒng)計(jì)兩組膽總管形態(tài)的例數(shù)，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組間膽總管形態(tài)分型的比較

2.3.2 膽總管囊腫體積：根據(jù)B超結(jié)果所示，膽總管囊腫體積（cm3）=長徑（cm）×寬徑（cm）×前后徑（cm），囊腫體積呈非正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)，PBM組囊腫體積為13.9（4.9～37.8）cm3，非PBM組囊腫體積為38.0（9.2～77.2）cm3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合流異常組膽總管囊腫體積小于無合流異常組。

2.4 共同管長度與臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查的關(guān)系

PBM組按共同管長度將病例再分為2 組（5～10 mm組，n=26；＞10 mm組，n=21），比較兩組臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果間的差異，臨床癥狀采用χ2檢驗(yàn)（見表4），實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果呈非正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)（見表5），兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），臨床癥狀發(fā)生率、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與共同管長度無關(guān)。

表4 不同共同管長度組間臨床癥狀發(fā)生率的比較[例（%）]

表5 不同共同管長度組間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

3 討論

目前國內(nèi)外針對兒童膽道擴(kuò)張癥（CBD）及胰膽管合流異常（PBM）的相關(guān)性研究報(bào)道較少，國內(nèi)尚未對PBM建立起標(biāo)準(zhǔn)的診療規(guī)范[8]。本研究總結(jié)了自2017年1月至2019年12月北京兒童醫(yī)院普外科收治并手術(shù)的CBD病例，其中男24例（28.9%），女59例（71.1%）（男:女=1:3），與Wiseman等[1]報(bào)道膽總管擴(kuò)張癥發(fā)病率男女比例基本相符。以MRCP結(jié)果顯示共同管長度≥5 mm為診斷標(biāo)準(zhǔn)，CBD的MRCP檢出率為56.6%（47/83），與Irie等[9]報(bào)道的檢出率為40%～60%相近。

CBD的主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、腹痛、黃疸、大便發(fā)白以及查體時(shí)發(fā)現(xiàn)右上腹包塊。臨床上可以以某一癥狀為主，亦可幾個(gè)癥狀同時(shí)出現(xiàn)。本研究中除腹痛為PBM組多于非PBM組外，其余臨床癥狀兩組間無明顯差異。CBD患兒腹痛可能有多種原因，如膽囊炎、膽管炎、胰腺炎可加重腹痛癥狀，膽總管遠(yuǎn)端結(jié)石引起梗阻性黃疸時(shí)，患兒亦可有腹痛的表現(xiàn)，嚴(yán)重者膽總管囊腫穿孔可引起劇烈腹痛、腹膜刺激征。當(dāng)存在PBM時(shí)，考慮到十二指腸乳頭括約肌功能受限，無法完整調(diào)控膽管及胰管的排出功能，可能導(dǎo)致胰液-膽汁相互返流、異常匯合，膽汁與胰液內(nèi)的消化酶被異常激活，形成膽管炎及胰腺炎，這可能是PBM組中膽囊炎、胰腺炎的發(fā)生率較非PBM組高的原因，故兒童出現(xiàn)的腹痛癥狀較重，時(shí)間較早，與Kamisawa等[10]報(bào)道相符。當(dāng)膽總管遠(yuǎn)端出現(xiàn)結(jié)石等梗阻時(shí)，膽汁引流不暢，會(huì)出現(xiàn)梗阻性黃疸、大便呈淺黃色或陶土樣等臨床表現(xiàn)。本組83例CBD膽道結(jié)石的總發(fā)生率為68.7%（57/83），而白色大便的發(fā)生率為25.3%（21/83），遠(yuǎn)低于膽道結(jié)石的發(fā)生率，原因考慮為膽道結(jié)石的發(fā)生部位可位于肝總管、膽總管近端（囊腫內(nèi)）及膽總管遠(yuǎn)端，當(dāng)結(jié)石位于膽總管遠(yuǎn)端并阻塞膽汁引流時(shí)，會(huì)引起患兒大便呈陶土樣改變，其他情況部分膽汁可經(jīng)正常通道進(jìn)入腸道從而大便顏色正常。本研究兒童出現(xiàn)白色大便的發(fā)生率較李龍等[11]報(bào)道11.9%的發(fā)生率偏高，考慮為病史采集時(shí)，未使用大便比色卡，家屬無法準(zhǔn)確定義白色便，故將大便顏色變淺或等同于白色便，而不是以陶土樣便為診斷標(biāo)準(zhǔn)。待進(jìn)一步研究過程中采用大便比色卡，更精確的定義診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本研究中，PBM 實(shí)驗(yàn)室檢查異常率為AST 34.9%（29/83）、ALT 32.5%（27/83）、TBIL 20.5%（17/83）、DBIL 25.3%（21/83）、IBIL 14.5%（12/83）、血清AMY 20.5%（17/83）。根據(jù)Tanaka等[12]的回顧性統(tǒng)計(jì)報(bào)道，其PBM實(shí)驗(yàn)室檢查的異常率為AMY 20.4%、胰蛋白酶35.5%、磷脂酶A2 33.3%、TBIL 29.4%、DBIL 23.3%，可見診斷有PBM的兒童與成人，其化驗(yàn)室檢查異常率接近。

胰膽管合流異常時(shí)，胰液-膽汁返流，多種胰酶被激活，進(jìn)而激活彈性蛋白酶及磷脂酶A2，導(dǎo)致胰腺炎。再加上膽結(jié)石、胰管結(jié)石、蛋白凝固栓塞、膽道感染使細(xì)菌產(chǎn)生葡萄糖醛酸或溶血卵磷脂破壞胰管保護(hù)屏障以及Oddi括約肌功能障礙，也可促進(jìn)胰腺炎[12-13]，故考慮CBD合并PBM的胰腺炎發(fā)病率高于無PBM組。本研究中出PBM組的淀粉酶較無PBM組高，在一定程度上證實(shí)胰膽管合流異常是胰腺炎、膽管擴(kuò)張癥的病理基礎(chǔ)。

膽總管遠(yuǎn)端狹窄、結(jié)石梗阻等原因均可導(dǎo)致膽汁引流不暢，進(jìn)而造成肝細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為AST、ALT的異常性增高。本研究中兩組AST、ALT無明顯差異，考慮其原因如下：（1）無PBM組經(jīng)統(tǒng)計(jì)膽總管多呈囊腫型擴(kuò)張、體積較大、張力較高，術(shù)中多發(fā)現(xiàn)膽總管遠(yuǎn)端狹窄、結(jié)石堵塞，導(dǎo)致膽汁引流不暢；（2）PBM組膽總管囊腫體積較小，因胰液返流入膽道，導(dǎo)致膽道黏膜破壞、管壁纖維化，膽道內(nèi)壓增高，導(dǎo)致膽汁引流不暢，再加蛋白栓阻塞膽道，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷。

本組83例CBD患兒，PBM組中膽總管呈囊腫型32例，梭型15例，無PBM組中囊腫型26例，梭型10例，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。李正等[14]報(bào)道，梭型或柱型擴(kuò)張多伴有胰膽管合流異常，且梭型、柱型擴(kuò)張多伴有膽石癥、胰管結(jié)石、癌變等并發(fā)癥。本研究PBM組膽總管囊腫體積較無PBM組小，考慮原因如下：（1）PBM導(dǎo)致胰液向膽道返流，部分胰酶激活刺激膽道黏膜，膽總管呈慢性炎癥、囊壁纖維化增厚，膽總管擴(kuò)張但張力不高，膽總管遠(yuǎn)端梗阻不明顯，囊腫呈柱型或梭型；（2）無PBM的CBD病因尚不明確，筆者手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，膽總管呈囊腫型擴(kuò)張的病例，膽總管遠(yuǎn)端開口通常較小，直徑常＜3 mm，部分病例囊壁菲薄，可能與膽總管遠(yuǎn)端開口異常有關(guān)。而梭型擴(kuò)張或柱形擴(kuò)張的病例膽總管遠(yuǎn)端直徑多＞3 mm，故考慮膽總管擴(kuò)張的形態(tài)與成因，一方面與胰膽管合流異常相關(guān)，同時(shí)也可能與膽總管遠(yuǎn)端形態(tài)及開口位置有一定關(guān)系，當(dāng)膽總管遠(yuǎn)端狹窄時(shí)，膽總管多呈囊腫型擴(kuò)張，且囊腫體積較大。

PBM的診斷目前是通過影像學(xué)測量共同管長度而判斷，有學(xué)者提出診斷時(shí)還應(yīng)考慮Oddi括約肌的功能，明確Oddi括約肌收縮段與胰膽管匯合處的關(guān)系[15-16]。KamisaWa等[17]提出共同管末端的狹窄部代表Oddi括約肌包繞部位，有些人可有較長的共同管，但由于共同管位于狹窄部范圍內(nèi)，并不發(fā)生胰膽管異常返流，即定義為胰膽管高位匯合，應(yīng)視為正常。PBM的診斷應(yīng)結(jié)合共同管長度、胰膽管匯合部是否位于十二指腸壁外、是否位于狹窄部近端來判斷[18]。本研究中，胰液-膽汁返流的有無及臨床癥狀的輕重程度與共同管長度無直接關(guān)系，胰膽管合流異常的診斷不應(yīng)單純以胰膽管共同管的長度判斷，還應(yīng)結(jié)合膽管與胰管的匯合角度、Oddi括約肌調(diào)控膽管、胰管的排出功能等多方面綜合分析。