塞來昔布聯(lián)合IMRT對老年中晚期非小細胞肺癌患者免疫功能和血清腫瘤標志物的影響

任孟先，梁 偉，劉 艷*

(1.太和縣人民醫(yī)院 放療科，安徽 太和 236600；2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 放療科，安徽 合肥 230031)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為一種侵襲、轉移性較強的惡性腫瘤，在所有肺癌中的占比高達80%以上。此病早期不易察覺，約有75%的患者于臨床確診時病情已進展至Ⅲ～Ⅳ期，此時通過手術根除腫瘤病灶的概率較小，多選擇實施同步放化療治療[1]。作為老年中晚期NSCLC的一線治療方案，但研究發(fā)現(xiàn)，同步化療后不良反應重，大大降低了放療的完成率，而遠期生存率并不理想[2]。最新研究表明，環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)在肺癌等多種惡性腫瘤發(fā)生、進展中起重要作用[3]。經研究證實，COX-2抑制劑可抑制癌細胞增殖，同時對腫瘤化療具有增敏作用[4]，目前已被應用于各種惡性腫瘤防治中。本研究將塞來昔布聯(lián)合調強放療應用于老年中晚期NSCLC治療中，取得較佳的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本研究納入對象為2017年1月至2019年12月于太和縣人民醫(yī)院治療的62例NSCLC患者，納入標準：1)經病理學證實為NSCLC，且TNM分期為ⅢB期或Ⅳ期；2)有可測量病灶；3)預計生存時間超過3個月；4)不存在放射治療(簡稱放療)禁忌證；5)患者同意進行相關治療并自愿加入研究；6)本研究符合《赫爾辛基宣言》有關要求。排除標準：1)患有其他惡性腫瘤或重大軀體疾?。?)Karnofsky評分<70分；3)過敏體質；4)入組前1個月接受過抗腫瘤治療；5)治療依從性差，或中途更換治療方案；6)脫漏、失訪。將研究對象隨機分組，將單純放療的30例患者設為對照組，將調強放療聯(lián)合塞來昔布治療的32例患者設為實驗組；對照組男、女分別為19例、11例；年齡52～78歲，平均(65.0±4.4)歲；腺癌15例，鱗癌12例，腺鱗癌3例；TNM分期：ⅢB期13例，Ⅳ期17例。治療組男、女分別為19例、13例；年齡53～78歲，平均(66.0±5.2)歲；腺癌17例，鱗癌13例，腺鱗癌2例；TNM分期：ⅢB期15例，Ⅳ期17例。對兩組性別、年齡、病理類型、TNM分期等基線資料做比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性；本研究通過太和縣人民醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號：2017011738)。

1.2 方法

兩組患者均經瑞典醫(yī)科達Synergy直線加速器6MV-X線進行放射治療，患者取仰臥位雙上肢置于額前平躺于定位床上，熱塑體膜固定體位，螺旋CT雙期掃描，層厚1 mm，層距3 mm，CT影像片傳至monaco放療計劃系統(tǒng)進行靶區(qū)勾畫。靶區(qū)設置：大體腫瘤靶區(qū)(GTV)：通過PET-CT、CT等影像可見的腫瘤灶及轉移的淋巴結；計劃腫瘤靶區(qū)(pGTV)是在GTV的基礎上，上下外放10 mm，前后左右各外放3 mm；腫瘤臨床靶區(qū)(CTV)包括pGTV和區(qū)域淋巴引流區(qū)；CTV上下、前后和左右外放5 mm是計劃靶區(qū)(PTV)。放療采用SIB-IMRT，處方劑量95% PTV：50.40 Gy，5 f/W，1.8 Gy/f，共28 f；95% pGTV：60 Gy，5 f/W，2 Gy/f，共30 f。實驗組在對照組基礎上加用塞來昔布(生產廠商：江蘇正大清江制藥有限公司，國藥準字H20193414，規(guī)格：0.2 g)治療，口服給藥，2次/d，3周為1個周期。兩組均連續(xù)治療3個周期。

1.2.1 血清腫瘤標志物檢測:于治療前、治療后4周采集兩組空腹靜脈血5 mL，經離心處理獲得血清后于-70°C保存。采用放射免疫法檢測糖類抗原50(carcinoma antigen50，CA50)、糖類抗原125(carcinoma antigen125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)等血清腫瘤標志物。

1.2.2 T淋巴細胞亞群檢測:于治療前、治療后4周采用FACScalibur型流式細胞儀(BD公司)檢測CD3+、CD4+、CD8+等。

1.2.3 生存情況:對兩組進行生存隨訪，隨訪起點為開始治療時間，隨訪終點事件為患者因NSCLC死亡時間或截至2020年12月30日，統(tǒng)計兩組3年生存率。

1.2.4 療效判定:治療結束后根據《實體瘤療效評價標準》[5]對兩組療效進行判定。完全緩解(CR)：病灶消失完全，且時間維持超過4周；部分緩解(PR)：病灶縮小1/2及以上，時間維持超過4周；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶縮小不足1/3；疾病進展(PD)：病灶擴大，或有新病灶出現(xiàn)?？傆行?(CR例數+PR例數)/總例數×100%。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 比較近期治療有效率

治療組近期治療總有效率54.55%，明顯高于對照組的31.82%(P<0.05)(表1)。

表1 兩組近期治療有效率比較Table 1 Comparison of short-term effective rate between the two groups(%)

2.2 比較血清腫瘤標志物

兩組治療前血清CA50、CA125、CEA、SCCAg水平比較差異均無統(tǒng)計學意義；治療后兩組血清CA50、CA125、CEA、SCCAg水平與治療前相比均明顯降低(P<0.05)，且治療組上述血清腫瘤標志物水平均明顯低于同期對照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較Table 2 Comparison of serum tumor markers before and after treatment between the two

2.3 比較T淋巴細胞亞群

兩組治療前T淋巴細胞亞群比較差異均無統(tǒng)計學意義；治療后治療組CD3+、CD4+測定值與治療前相比明顯增高(P<0.05)，CD8+測定值與治療前相比明顯降低(P<0.05)，而對照組CD3+、CD4+測定值與治療前相比明顯降低(P<0.05)，CD8+測定值與治療前相比明顯增高(P<0.05)；治療后治療組CD3+、CD4+測定值明顯高于同期對照組(P<0.05)，CD8+測定值明顯低于同期對照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較Table 3 Comparison of T lymphocyte subsets before and after treatment in two

2.4 比較遠期生存情況

對照組、治療組中位生存時間分別為15個月(95%CI：14.9～17.5)、29個月(95%CI：25.6～31.0)，治療組中位生存時間明顯高于對照組。治療組3年生存率37.50%(12/32)明顯高于對照組的16.67%(5/30)(P<0.05)(圖1)。

圖1 兩組生存曲線Fig1 Survival curve of two groups

3 討論

NSCLC作為一種常見的肺癌類型，目前已成為嚴重危害人類健康的一大疾病。對于ⅢB期或Ⅳ期的老年患者而言，已經失去手術根治的機會，放化療是中晚期NSCLC治療的標準治療方案[6]。調強放療是一種安全有效的治療手段，利用放射性直接作用于DNA，引起DNA分子出現(xiàn)斷裂、 交聯(lián)。間接損傷作用于組織間液發(fā)生電離，產生自由基，形成損傷，導致細胞死亡[7-8]。兩種效應同等重要。因此，尋求NSCLC治療的有效療法，使患者生存獲益成為臨床研究的方向。

近年研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在NSCLC中處于高表達水平[9]。另有研究顯示，COX-2可通過誘導血管形成、促進腫瘤細胞增殖并抑制其凋亡等多種作用參與NSCLC的發(fā)生、進展過程[10]。COX-2抑制劑能通過影響COX-2的表達而發(fā)揮抗血管生成、阻礙腫瘤細胞增殖并促進其凋亡等作用。同時，COX-2抑制劑和放療聯(lián)合應用，有助于增強放療的敏感性[11]。塞來昔布為臨床應用頻度較高的一種COX-2抑制劑，有研究將92例晚期非小細胞肺癌患作者為研究對象，對照組采用調強放療治療,聯(lián)合組在對照組基礎上口服塞來昔布，結果顯示，塞來昔布能提高調強放療對晚期非小細胞肺癌的療效[12]。

T淋巴細胞亞群為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，CD4+為T輔助細胞，對細胞免疫應答具有調節(jié)作用；CD8+為T殺傷細胞，可對靶細胞發(fā)揮殺傷作用[13]。研究顯示，NSCLC患者處于細胞免疫功能遠低于健康人，而塞來昔布能夠抑制COX-2誘導的炎性反應，有利于提升免疫功能[14]。

綜上所述，塞來昔布聯(lián)合IMRT在NSCLC治療中應用，可有效調節(jié)血清腫瘤標志物水平，增強機體免疫功能，提高近期療效及患者遠期生存率。本研究受樣本量少的限制，其結論可靠性有待今后擴大樣本量做進一步驗證。