沖擊波聯(lián)合骨蝕膠囊治療早期激素性股骨頭壞死69例

李洪濤 侯俊軍 李傳慶 孫曉偉△

近年來，由于糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)廣泛應(yīng)用于臨床，進(jìn)而導(dǎo)致激素性股骨頭壞死(Steroid-Induced Avaseular Neeresis of Femoral Head，SANFH)的發(fā)病率也逐漸增高，目前該病已居非創(chuàng)傷性股骨頭壞死首位[1]。因此，研究SANFH的發(fā)病機(jī)制及臨床治療效果，對預(yù)防、診斷和治療股骨頭壞死具有重要意義。因長期應(yīng)用激素導(dǎo)致患者身體機(jī)能差，身體素質(zhì)低下，全身循環(huán)系統(tǒng)差，血流緩慢，故患者恢復(fù)起來緩慢，且治療周期長，而骨蝕膠囊能改善患者局部病變微循環(huán)，促進(jìn)骨再生，提高機(jī)體功能，具有多靶點(diǎn)治療作用。沖擊波因具有無創(chuàng)傷，無損害，無副作用，可以直接作用于股骨頭患處，療效顯著等優(yōu)勢，及對血管和壞死骨組織有促進(jìn)修復(fù)和再生的功能，備受骨科醫(yī)生的青睞，兩者聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高臨床療效，同時(shí)縮短治療周期。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨傷一科門診2017年3月至2019年3月就診的69例早期激素性股骨頭壞死患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1)患者有長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的疾病史。2)臨床癥狀及相關(guān)影像學(xué)(MRI、CT 或 X線)檢查結(jié)果符合股骨頭壞死的標(biāo)準(zhǔn)[2]。3)參照《股骨頭壞死中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[3]符合氣滯血瘀型患者：髖部疼痛，痛如針刺，痛處固定，活動(dòng)受限，舌暗或有瘀斑，脈弦或澀。4)根據(jù)股骨頭壞死國際骨循環(huán)學(xué)會(huì)(ARCO)分期標(biāo)準(zhǔn)[4]屬于股骨頭壞死早期Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲa期者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)年齡在 18～65 歲；2)符合 SANFH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)ARCO分期為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲa期；4)患者本人及其家屬都已知情，并且表示愿意配合治療及后續(xù)相關(guān)的隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)ARCO分期為Ⅲb期和Ⅳ期的患者；2)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；3)妊娠期或哺乳期的女性患者；4)有精神疾病的患者；5)既往有心腦血管病或肝、腎功能損傷以及造血系統(tǒng)異常的患者；6)外傷及酒精等非激素所致的股骨頭壞死患者；7)有原發(fā)病需要激素治療的患者；8)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锝M成已知成分過敏；9)人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1藥物 骨蝕膠囊，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院院內(nèi)制劑，由乳香、沒藥、丹參、桃仁、紅花、土鱉蟲、獨(dú)活、威靈仙、自然銅、續(xù)斷、牛膝等中藥組成，批準(zhǔn)文號(hào)為黑藥制字 Z20110039。患者規(guī)律服用，8 粒/次，3次/d，口服，1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

2.1.2沖擊波治療 尋找痛點(diǎn)并結(jié)合相關(guān)體表解剖標(biāo)志選取3～4 個(gè)作為沖擊點(diǎn)，探頭對準(zhǔn)選取好的沖擊點(diǎn)以頻率為 2 Hz，能量密度為1～2 mJ/mm2的沖擊波進(jìn)行沖擊治療，次數(shù)為2 600 次。每 4 日 1 次，5 次為 1 個(gè)療程，療程結(jié)束后間隔 10 d再進(jìn)行下一個(gè)療程，共計(jì)3個(gè)療程[5]。且治療期間嚴(yán)格限制患者負(fù)重行走，并且指導(dǎo)患者行動(dòng)時(shí)拄拐，規(guī)律進(jìn)行無負(fù)重的髖、膝、踝關(guān)節(jié)功能鍛煉以防止下肢肌肉萎縮及關(guān)節(jié)粘連。

2.2 療效觀察指標(biāo)

1)髖關(guān)節(jié)Harris評分：對比觀察3組患者在治療前和治療后關(guān)節(jié)活動(dòng)度、疼痛及功能等部分的相關(guān)Harris 評分及總分的變化情況[6]。

2)骨密度：對3組治療前后的患者進(jìn)行相關(guān)的骨密度測量，測定局部股骨頭骨密度及平均骨密度。相關(guān)儀器采用法國MEDILINK雙能X光骨密度儀OSTEOCORE。

3)血清指標(biāo)檢測：3組患者分別于治療前和治療結(jié)束后抽取肘靜脈血6 mL，采用離心機(jī)離心(3 000 r/min，10 min)后提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中 TLR4和NF-κB的水平，檢測過程中按照試劑盒的相關(guān)說明進(jìn)行嚴(yán)格操作。相關(guān)試劑盒均來源于上海蔚霆生物科技有限公司。

4)臨床療效：療效判定標(biāo)椎參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。臨床控制：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，積分減少≥95%，X線片顯示正常。顯效：疼痛等癥狀消除，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，積分減少70%～94%，X線顯示明顯好轉(zhuǎn)。有效：疼痛等癥狀基本消除，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，積分減少30%～69%。無效：疼痛等癥狀與關(guān)節(jié)活動(dòng)無明顯改善，積分減少不足30%，X線顯示無改變。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 一般資料

納入符合條件的患者共69例，男33例，女36例；其中Ⅰ期23例，Ⅱ期25例，Ⅲa期21例。患者基線資料比較(即疾病分期和性別) 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05 )，見表1。

表1 患者的一般資料比較

3.2 比較治療前后3組患者的Harris疼痛積分、功能積分及關(guān)節(jié)活動(dòng)度

由表2可見：治療后3組患者的 Harris 疼痛和功能積分及關(guān)節(jié)活動(dòng)度均較治療前有明顯提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 治療前后Harris疼痛積分、功能積分和關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較

3.3 治療前后3組患者的Harris總分、平均骨密度和股骨頭局部骨密度比較

由表3可見：治療后3組患者的Harris總分、平均骨密度和股骨頭局部骨密度較治療前均明顯提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 治療前后 Harris總分、平均骨密度和股骨頭局部骨密度比較

3.4 治療前后3組患者血清中TLR4和NF-κB比較

治療后3組患者血清 TLR4 和NF-κB水平明顯較治療前降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后血清中TLR4和NF-κB比較

3.5 治療后3組患者臨床療效統(tǒng)計(jì)

由表5可見：3組患者均較治療前癥狀有明顯改善，表明該方法對治療早期激素性股骨頭壞死療效確切，且越早治療效果越顯著。

表5 治療后3組患者臨床療效[例(%)]

4 討論

自Pietrogrande和Mastromarino[8]首次報(bào)道因使用皮質(zhì)類固醇藥物導(dǎo)致股骨頭缺血性壞死以來，SANFH的報(bào)告呈上升趨勢，成為非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中最常見的類型，也是骨科三大疑難病之一[9-10]。近年來，由于骨壞死組織病理機(jī)制復(fù)雜，修復(fù)困難，高致殘率，以及一些患者需要繼續(xù)長期使用糖皮質(zhì)激素，臨床治療效果和預(yù)后均不甚理想，使得早期SANFH的防治在醫(yī)學(xué)界受到廣泛關(guān)注。如何控制病情進(jìn)展并進(jìn)行早期干預(yù)一直是骨科學(xué)術(shù)界的難題，因此，探尋治療早期SANFH的方法，對緩解患者臨床癥狀和改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。

隨著研究的深入，股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制可能是骨質(zhì)疏松、炎癥、血管內(nèi)脂肪栓塞、血管內(nèi)凝血、基因表達(dá)異常等因素相互作用的結(jié)果[11]。目前，SANFH的確切機(jī)制仍不清楚，其中炎癥是SANFH發(fā)生發(fā)展的重要促進(jìn)因素之一。TLR4是一種模式識(shí)別受體，主要表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，識(shí)別病原微生物，識(shí)別病原相關(guān)分子模式，參與先天免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答[12-13]。TLR4也在骨細(xì)胞中表達(dá)，其激活有助于TLR配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞發(fā)生，并影響破骨細(xì)胞的分化，是連接免疫反應(yīng)和骨代謝紊亂的橋梁。NF-κB 是炎癥反應(yīng)中主要的轉(zhuǎn)錄因子，參與下游的炎癥途徑和TLR4信號(hào)通路，同時(shí)調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，在維持骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用[14-15]。而SANFH的發(fā)病中由于血供的缺乏，局部出現(xiàn)低氧環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致無菌性炎癥[16]。有研究表明壞死骨刺激巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)是通過激活TLR4信號(hào)通路發(fā)生的[17]，激活的TLR4信號(hào)通過MyD88依賴途徑進(jìn)入胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使NF-κB移位到細(xì)胞核，啟動(dòng)腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)等炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，級(jí)聯(lián)式放大炎癥反應(yīng)[18]。故下調(diào)TLR4在破骨細(xì)胞中的過度表達(dá)，不僅能減少成骨細(xì)胞的過度增殖而且還能抑制股骨頭細(xì)胞凋亡，降低股骨頭炎癥反應(yīng)，控制股骨頭壞死的進(jìn)展[19-20]。因此TLR4/NF-κB在股骨頭壞死的發(fā)生發(fā)展及其轉(zhuǎn)歸扮演著重要的角色，故通過阻斷TLR4/NF-κB通路對治療股骨頭壞死有重大意義。

激素性股骨頭壞死是因應(yīng)用激素類藥物導(dǎo)致股骨頭內(nèi)部骨細(xì)胞及骨髓成分死亡的病理過程，隨著骨細(xì)胞的不斷死亡，骨小梁斷裂繼而出現(xiàn)股骨頭結(jié)構(gòu)改變、股骨頭塌陷、關(guān)節(jié)功能障礙等表現(xiàn)。已知激素可通過影響骨組織細(xì)胞功能、細(xì)胞因子活性等途徑影響骨量的改變。有研究表明激素是一種細(xì)胞凋亡劑，因成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞具有激素受體，所以激素可通過受體介導(dǎo)作用直接抑制成骨細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡，減少骨質(zhì)的形成[21]。同時(shí)激素還可以抑制破骨細(xì)胞形成抑制因子的表達(dá)，繼而促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化與活性，導(dǎo)致骨吸收能力升高加速骨量的丟失[22]。Matsui等[23]認(rèn)為骨細(xì)胞及附于骨小梁表面的成骨細(xì)胞對破骨細(xì)胞具有一定的屏障作用，當(dāng)長期應(yīng)用激素時(shí)，破骨細(xì)胞對失去保護(hù)的骨小梁吸收增強(qiáng)，骨小梁因而變得稀疏細(xì)小，輕微壓力就可發(fā)生骨小梁細(xì)微骨折，受累骨由于細(xì)微損傷的積累，骨髓細(xì)胞、毛細(xì)血管受壓，從而出現(xiàn)塌陷。骨密度作為評價(jià)骨皮質(zhì)厚度、骨小梁結(jié)構(gòu)和骨量的重要影像學(xué)指標(biāo)，同時(shí)也是評價(jià)骨丟失的一個(gè)重要指標(biāo)，在治療期間對患者骨密度進(jìn)行監(jiān)測在反應(yīng)療效同時(shí)還可以對患者的預(yù)后做出評估。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬“骨蝕”“骨瘺”“骨痹”范籌，其中外來邪毒侵襲人體，如激素的大量應(yīng)用等，不僅損傷肝腎功能，而且會(huì)耗傷陰液從而導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)受阻，氣血運(yùn)化無力致其血行不暢，血脈瘀滯而髓死，則骨枯[24]。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)本病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵是“血瘀”，如瘀血的病理狀況未得到改善，就會(huì)產(chǎn)生以血瘀脈中、血行不暢為主的新的病理過程[25]。SANFH早期以氣滯血瘀定論，氣可以行血，氣滯則血行瘀滯，引起血瘀；血能載氣，血瘀則氣行受阻，引起氣滯。臨床以行氣活血化瘀為治療原則，且該原則已被廣泛應(yīng)用于臨床，并取得了良好療效。正所謂瘀去則新骨生，通而不痛[26-27]。

骨蝕膠囊在活血化瘀、行氣止痛的原則上配伍了補(bǔ)肝腎的藥物。該方中應(yīng)用乳香、沒藥、丹參、桃仁、紅花等藥物以活血化瘀、行氣止痛；土鱉蟲、獨(dú)活、續(xù)斷、威靈仙、自然銅等藥物以破血逐瘀、疏經(jīng)通絡(luò)、止痛、續(xù)筋接骨；牛膝補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋骨兼具引藥下行等，全方具有活血化瘀、行氣止痛、舒筋通絡(luò)、生骨兼補(bǔ)肝腎之功，主治氣滯血瘀型SANFH，在臨床應(yīng)用于防治SANFH有很好療效，并有長期完整的臨床觀察資料及相關(guān)報(bào)道[28-30]。

沖擊波是一種物理波，通過壓強(qiáng)變化產(chǎn)生的“機(jī)械效應(yīng)”改善局部微循環(huán)，同時(shí)引起細(xì)胞彈性變形、增加細(xì)胞攝氧功能等一系列的生物學(xué)效應(yīng)。ESW于1980 年首次在臨床上用于治療腎結(jié)石，直到 1991 年才由Valchanov等首次將沖擊波技術(shù)應(yīng)用于治療各種骨病[31]。經(jīng)過30多年的臨床應(yīng)用，以及國內(nèi)外大量研究和實(shí)踐積累，證實(shí)了沖擊波可以作用于SANFH患者，改善血液循環(huán)，促進(jìn)局部壞死骨的重新修復(fù)和再生[32-33]。有研究表明，沖擊波療法可通過調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的表達(dá)從而促進(jìn)骨重建[34]。Takahashi等[35]也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用沖擊波治療可以有效促使成骨細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白進(jìn)而促進(jìn)成骨。又因?yàn)闆_擊波具有非侵入性、組織損傷小、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)所以備受臨床醫(yī)師的青睞，這對于EMS治療SANFH的研究有廣闊前景。

本研究通過對3組患者給予骨蝕膠囊聯(lián)合沖擊治療3個(gè)療程后，觀察3組患者的 Harris 疼痛和功能積分及關(guān)節(jié)活動(dòng)度，平均骨密度和股骨頭局部骨密度均較治療前有顯著提高，且對該病干預(yù)治療越早效果越顯著。沖擊波聯(lián)合骨蝕膠囊能夠明顯改善患者髖關(guān)節(jié)功能和癥狀，促進(jìn)骨組織再生修復(fù)改善股骨頭缺血狀態(tài)。且治療3個(gè)療程后，患者血清TLR4 和NF-κB水平較治療前均有明顯下降(P<0.05)。由此可見沖擊療法聯(lián)合骨蝕膠囊能有效抑制 TLR4 和NF-κB的表達(dá)，從而改善臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展。

沖擊波聯(lián)合骨蝕膠囊，內(nèi)外結(jié)合進(jìn)行治療一方面可以緩解疼痛，促進(jìn)壞死骨組織的修復(fù)和再生，有效增加骨密度，使骨的抗壓能力增強(qiáng)，骨小梁更加堅(jiān)固；另一方面可以行氣活血、祛瘀生新，使瘀塞通暢，瘀血去而新骨生，使股骨頭得之氣血濡養(yǎng)而病愈。同時(shí)沖擊波聯(lián)合骨蝕膠囊還可以降低炎癥因子的表達(dá)，抑制病情的進(jìn)一步進(jìn)展，從而促進(jìn)骨組織修復(fù)改善患者關(guān)節(jié)功能。

綜上所述，通過二者協(xié)同治療，可能是通過調(diào)節(jié)TLR4 和NF-κB的表達(dá)，抑制股骨頭細(xì)胞凋亡、降低炎癥反應(yīng)和改善股骨頭局部缺血缺氧環(huán)境，達(dá)到治療和減緩病情進(jìn)展的目的。對于改善股骨頭血供，促使骨組織修復(fù)，緩解疼痛及改善關(guān)節(jié)功能等方面療效確切，并取得了滿意療效。