早產(chǎn)兒有創(chuàng)機械通氣初次撤機失敗相關危險因素分析

劉笑藝 童笑梅

（北京大學第三醫(yī)院新生兒科，北京 100191）

有創(chuàng)機械通氣是新生兒重癥監(jiān)護病房（neonatal intensive care unit，NICU）常用的生命支持技術。但長時間氣管插管會增加早產(chǎn)兒繼發(fā)呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的機會［1-2］，盡早成功撤離呼吸機是早產(chǎn)兒呼吸管理的目標。撤機后部分患兒會因各種原因出現(xiàn)呼吸困難加重，需要重新氣管插管行有創(chuàng)機械通氣。既往研究表明22%～28%的早產(chǎn)兒會面臨撤機失敗的問題［3］，反復氣管插管會導致呼吸道創(chuàng)傷、心動過緩、高碳酸血癥及腦血流和氧合改變［4］，導致更多不良結局，如何采取措施降低撤機失敗率應作為NICU關注的焦點。目前國外研究顯示撤機失敗與胎齡小、出生體重低、撤機前吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）較高、撤機前動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）較高、撤機前平均氣道壓（mean airway pressure，MAP） 較高等有關［2，5-6］，但我國早產(chǎn)兒有創(chuàng)機械通氣撤機前后呼吸管理及撤機失敗現(xiàn)狀的報道較少，近5年來僅2020年復旦大學附屬兒科醫(yī)院1項回顧性研究顯示，胎齡越小，氣管插管拔管失敗率越高［7］，目前尚無基于循證的預測撤機失敗的方法。本研究通過回顧總結北京大學第三醫(yī)院兒科NICU住院的有創(chuàng)機械通氣的早產(chǎn)兒資料，了解其初次撤機失敗的發(fā)生率，探討早產(chǎn)兒有創(chuàng)機械通氣初次撤機失敗的相關危險因素，為預防早產(chǎn)兒機械通氣撤機失敗、提高呼吸機治療成功率提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月1日至2019年12月31日北京大學第三醫(yī)院兒科NICU收治的生后72 h內(nèi)行有創(chuàng)機械通氣的早產(chǎn)兒（胎齡＜37周）為研究對象。符合下列標準之一給予氣管插管：（1）頻繁的呼吸暫停，經(jīng)咖啡因或持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）干預無效；（2）FiO2＞0.6～0.7，動脈血氧分壓＜50～60 mm Hg或經(jīng)皮血氧飽和度＜85%（紫紺型先天性心臟病除外）；（3）PaCO2＞60～65 mm Hg，伴持續(xù)性酸中毒 （pH＜7.20）［8］。排除標準：（1）撤機前死亡或放棄治療自動出院；（2）患有復雜先天性心臟病、嚴重先天畸形、遺傳代謝?。唬?）因外科疾病轉(zhuǎn)外院治療；（4）未達撤機指征但患兒家屬拒絕繼續(xù)機械通氣；（5）臨床資料缺失。本研究經(jīng)北京大學第三醫(yī)院倫理委員會批準（118-01）。

1.2 研究分組

所有納入研究的患兒根據(jù)初次撤機后72 h內(nèi)是否需要再次有創(chuàng)機械通氣，分為撤機成功組和撤機失敗組［2，9］。撤機標準：（1） 患兒生命體征穩(wěn)定；（2）呼吸機參數(shù)：FiO2≤30%，呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP） ≤6 cm H2O，MAP≤8 cm H2O；（3） 撤機前4 h血氣分析：PaCO2＜50 mm Hg，pH≥7.3［8，10］。再插管指征：出現(xiàn)下列情況≥1項時考慮重新插管：（1）近4 h內(nèi)需要進行面罩通氣的呼吸暫?；蛐膭舆^緩（心率＜100次/min持續(xù)10 s以上）發(fā)作≥2次；（2）FiO2比撤機前基線水平升高＞20%或FiO2＞50%；（3）PaCO2較撤機前基線＞15 mm Hg或PaCO2＞60 mm Hg［10-12］。

1.3 臨床資料收集

收集所有研究對象的臨床資料，包括：（1）早產(chǎn)兒一般情況：性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、雙胎；（2）圍生期情況：母親患妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)前應用足量地塞米松、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)房內(nèi)插管、Apgar評分；（3）初次撤機前的情況：肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）、血管活性藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、腎上腺素、去甲腎上腺素、西地那非等）、咖啡因、糖皮質(zhì)激素（撤機前30 min靜脈滴注地塞米松0.5 mg/kg）的使用情況，有創(chuàng)機械通氣時間，初次撤機時日齡，動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）等；（4）初次撤機前后呼吸機模式及參數(shù)；（5）預后結局指標及并發(fā)癥。

1.4 觀察結局及相關診斷與定義

主要結局指標：（1）撤機前死亡或放棄治療：包括死亡患兒和放棄治療非計劃出院患兒；（2）中-重度BPD：根據(jù)2001年美國國立兒童健康和人類發(fā)展研究所制定的標準［13］。

次要結局指標：（1）VAP：有創(chuàng)機械通氣48 h后發(fā)生的肺炎［14］；（2）氣胸：以胸部影像學為依據(jù)；（3）出院前診斷早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）：以眼科會診意見為依據(jù)，診斷標準參照《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南（2014年）》［15］；（4）壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）：診斷和分期標準參照第5版《實用新生兒學》［16］；（5）敗血癥：診斷標準參照《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年 版） 》［17］；（6） 腦 室 內(nèi) 出 血 （intraventricular hemorrhage，IVH）：以頭顱超聲影像為依據(jù)，根據(jù)Papile分級法診斷［18］；（7） 腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）：以頭顱超聲影像為依據(jù)，頭顱超聲根據(jù)《新生兒顱腦超聲診斷學》［19］診斷；（8）吸氧天數(shù)；（9）住院時間。

1.5 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 27.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2、連續(xù)校正χ2或Fisher確切概率法檢驗；多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

2015年1月1日至2019年12月31日共收治生后72 h內(nèi)有創(chuàng)機械通氣的早產(chǎn)兒403例，其中初次撤機前死亡或放棄治療的患兒74例，復雜先天性心臟病、嚴重先天畸形的患兒20例，因外科疾病轉(zhuǎn)院治療的患兒25例，臨床資料丟失的患兒2例，最終282例患兒納入研究。其中初次撤機成功239例，撤機失敗43例，撤機失敗率為15.2%。納入的患兒中位胎齡為29.7（28.0，31.7）周，中位出生體重為1 240（1 000，1 623）g，男性156例（55.3%）。

2.2 撤機失敗的單因素分析

撤機失敗組胎齡、出生體重均低于撤機成功組，撤機失敗組產(chǎn)房內(nèi)插管比例、PDA（≥2.5 mm）的比例高于撤機成功組，差異均有統(tǒng)計學意義.（P＜0.05）；兩組間性別、SGA、母孕期因素、Apgar評分、撤機前應用糖皮質(zhì)激素、撤機前有創(chuàng)機械通氣時間等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 撤機失敗組與撤機成功組早產(chǎn)兒臨床資料比較

2.3 撤機失敗的多因素logistic回歸分析

單因素統(tǒng)計分析中P＜0.1的因素，即胎齡、出生體重、產(chǎn)房內(nèi)插管、剖宮產(chǎn)、應用≥2種血管活性藥物、PDA（≥2.5 mm），納入多因素logistic回歸分析。結果顯示，應用≥2種血管活性藥物（OR=2.48，95%CI：1.22～5.03，P＜0.05）、PDA（≥2.5 mm）（OR=4.54，95%CI：2.02～10.24，P＜0.05）是初次撤機失敗的危險因素（表2）。

表2 撤機失敗的多因素logistic回歸分析

2.4 撤機失敗與撤機成功患兒結局指標分析

單因素分析結果顯示，撤機失敗組VAP、中-重度BPD、敗血癥發(fā)生率高于撤機成功組，撤機失敗組的吸氧時間、住院時間長于撤機成功組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。撤機失敗組患兒死亡或放棄治療、IVH、PVL、出院前診斷ROP的發(fā)生率較撤機成功組高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 撤機失敗組與撤機成功組早產(chǎn)兒預后比較

3 討論

早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟、由于各種原因在生后不能建立正常的呼吸或者呼吸循環(huán)轉(zhuǎn)換障礙，常常需要有創(chuàng)機械通氣輔助呼吸，但長時間有創(chuàng)機械通氣會導致肺損傷，增加VAP、BPD及敗血癥的風險［2，20］，需選擇適宜的時機拔管撤機改為無創(chuàng)通氣，但在臨床中常常會面臨撤機失敗的情況。研究顯示，早產(chǎn)兒撤機失敗率為17%～19%，極早產(chǎn)兒撤機失敗率高達32%～50%［5］，本研究中早產(chǎn)兒72 h內(nèi)撤機失敗率為15.2%，由于不同機構對撤機失敗的定義存在差異，但早產(chǎn)兒撤機失敗率仍高于足月兒和成人［21］，預防早產(chǎn)兒撤機失敗是NICU質(zhì)量改進的重點目標［22］，需探討早產(chǎn)兒撤機失敗的相關危險因素及預防措施，以降低早產(chǎn)兒撤機失敗率。

我們將撤機失敗定義為撤機后72 h內(nèi)需要重新氣管插管有創(chuàng)機械通氣。關于撤機失敗的觀察時間窗目前未達一致且跨度較大［6］，本研究中撤機后24 h內(nèi)再插管的比例最高（50.0%），隨時間延長再插管的比例逐漸下降，本研究中未觀察到明顯平臺期，撤機后7 d內(nèi)再插管的早產(chǎn)兒中82.7%（43/52）發(fā)生在撤機后72 h內(nèi)。因此本研究將早產(chǎn)兒撤機失敗的觀察時間窗限定在撤機后72 h，能觀察到大多數(shù)撤機失敗的信息，又避免其他混雜因素的干擾。

本研究結果顯示撤機前應用≥2種血管活性藥物、PDA（≥2.5 mm）為撤機失敗的危險因素。2017年沙特一項極低出生體重兒回顧性研究也得出生后3 d內(nèi)使用≥2種血管活性藥物是撤機失敗預測指標之一［4］。新生兒生后早期要經(jīng)歷呼吸循環(huán)轉(zhuǎn)換的過程，生后呼吸建立，肺循環(huán)阻力下降，從右心經(jīng)肺動脈流入肺的血液增多，保持足夠的右心室輸出量對氧合至關重要［23］。早產(chǎn)兒生后早期心肺狀況不穩(wěn)定，其特征是肺部不成熟、呼吸驅(qū)動力弱和血液動力學不穩(wěn)定，表現(xiàn)為低氧血癥、低血壓［22］；已有研究證實，需要正性肌力藥物支持的早產(chǎn)兒在生后第1天右心室輸出量顯著小于血壓正常的早產(chǎn)兒［24-25］。右心輸出量減少則易發(fā)生低氧血癥，導致生命初期更加依賴機械通氣。在既往研究中尚未提及PDA與撤機失敗的關系，本研究中發(fā)現(xiàn)撤機失敗組在撤機時PDA（≥2.5 mm）比例高于撤機成功組，但差異無統(tǒng)計學意義，多因素logistic回歸分析顯示PDA（≥2.5 mm）與撤機失敗顯著相關。由于DA開放引起肺出血是撤機后再次插管的一個重要原因，本研究中由于肺出血再次氣管插管的患兒占16.3%（7/43），因此在臨床撤機前應重視DA的大小及有無血流動力學意義，必要時給予臨床干預。本研究中兩組初次撤機前有創(chuàng)機械通氣時間（72 h vs 70 h）差異無統(tǒng)計學意義，根據(jù)本研究結論仍支持適宜條件下早期撤機［7，23，26］。

在預防撤機失敗的通氣策略上，本研究中兩組撤機前有創(chuàng)呼吸機模式為同步間歇指令通氣或高頻振蕩通氣（high-frequency oscillation ventilation，HFOV）對撤機結局無影響。2021年何明嫄等［27］納入NICU中首選HFOV治療呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒101例，HFOV直接撤機組（n=50）與HFOV轉(zhuǎn)為同步間歇指令通氣撤機組（n=51）撤機失敗率（8%vs 14%）差異無統(tǒng)計學意義。因此撤機前呼吸機模式與撤機結局無關。我們的數(shù)據(jù)分析顯示兩組間在撤機前應用糖皮質(zhì)激素、咖啡因、撤機前后呼吸機設置大致相當。這些結果反映了我們在早產(chǎn)兒呼吸管理方面的認識一致。在其他研究中，這些參數(shù)變化很大［2，5］，可能反映了不同醫(yī)療中心的特點及經(jīng)驗水平。

本研究作為回顧性病例-對照研究，存在一些局限性：（1）本研究納入的人群為早產(chǎn)兒，不同胎齡新生兒生理特點存在差異，應進行更加細致的分層研究，以制定不同標準的撤機失敗觀察時間窗；（2）本研究未對撤機前pH、PaCO2、FiO2進行比較，今后需完善相應試驗指標來獲得撤機前pH、PaCO2、FiO2的截斷值來預測成功撤機；（3）本研究只關注了首次撤機失敗，但在臨床實際中，有一部分患兒會經(jīng)歷反復多次氣管插管，會有更多影響因素，需分層設計研究；（4）本研究為單中心研究，不同醫(yī)療中心對早產(chǎn)兒呼吸管理上存在差異，因此可能存在研究對象的選擇偏倚。雖然本研究存在上述局限性，但依然可為臨床決策和撤機失敗的早期預測提供依據(jù)。

綜上，早產(chǎn)兒撤機失敗率較高，可能與呼吸循環(huán)不穩(wěn)定有關，撤機失敗可能增加早產(chǎn)兒不良結局的風險。如何降低撤機失敗率、減少因撤機失敗帶來的不良預后等問題，值得進一步大樣本研究。