3例嬰兒腦膜炎敗血伊麗莎白菌腦膜炎臨床分析

任偉，劉莉，謝廣清，龍曉玲

中山市博愛(ài)醫(yī)院兒科，廣東 中山 528403

腦膜炎敗血伊麗莎白菌(Elizabethkingiameningoseptica，EM)所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染發(fā)病率不高，臨床資料相對(duì)缺乏，國(guó)內(nèi)對(duì)該種病例的報(bào)道多為單病例分析[1-4]。因該菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重[5]，兒科診療實(shí)踐中遇到其所致疾病時(shí)常陷入診治困境。本研究對(duì)中山市博愛(ài)醫(yī)院確診的3例嬰兒期發(fā)病的EM腦膜炎的臨床特征進(jìn)行總結(jié)分析，期望有助于提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以2010年1月至2020年12月中山市博愛(ài)醫(yī)院確診的3例EM腦膜炎患兒為研究對(duì)象。EM腦膜炎診斷參照2016年歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)(European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID)指南[6]：①具有細(xì)菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)；②腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常規(guī)、生化檢查符合化膿性腦膜炎特點(diǎn)；③腦脊液培養(yǎng)檢出EM。

1.2 研究方法

回顧性分析患兒臨床資料、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療方案及其轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3例患兒中男性1例、女性2例，其中2例為新生兒期起病，1例為生后35天起病?；純壕鶠樽阍马槷a(chǎn)，出生時(shí)體重正常(分別為 3 070 g、3 200 g、3 450 g)，無(wú)窒息等高危致病因素，本次發(fā)病前無(wú)住院病史，無(wú)抗生素應(yīng)用史。2例患兒出生后純母乳喂養(yǎng)，1例為混合喂養(yǎng)?；純杭覍倬裾J(rèn)起病前家人有感染病史。

2.2 臨床表現(xiàn)及體征

3例患兒均急性起病，以高熱為首次就診原因，最高體溫為39.5～39.7 ℃，無(wú)氣促、無(wú)發(fā)紺、無(wú)抽搐、無(wú)吃奶差，3例患兒原始反射引出完全，無(wú)肌張力降低、無(wú)嘔吐、無(wú)抽搐、無(wú)前囟膨隆、無(wú)腦膜刺激征表現(xiàn)，無(wú)休克表現(xiàn)。1例患兒有輕微鼻塞、流涕、咳嗽癥狀。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

3例患兒血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)均有增高，但不伴中性粒細(xì)胞比例增高；C反應(yīng)蛋白、降鈣素原(procalcitonin，PCT)均增高，腰椎穿刺腦脊液壓力不高，腦脊液常規(guī)提示潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性，腦脊液白細(xì)胞數(shù)增高，腦脊液生化提示蛋白明顯升高，葡萄糖降低，氯化物在正常范圍，見(jiàn)表1。

表1 3例EM腦膜炎患兒的臨床特征

3例患兒腦脊液均培養(yǎng)出EM，并在做腦脊液培養(yǎng)同時(shí)進(jìn)行了血培養(yǎng)，其中2例檢出同種細(xì)菌。3例檢出菌株的藥敏結(jié)果表現(xiàn)出高度一致性，均提示對(duì)環(huán)丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明敏感；對(duì)青霉素、青霉素/舒巴坦、氨曲南、頭孢唑啉、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢曲松、慶大霉素、呋喃妥因、頭孢吡肟、亞胺培南耐藥。

2.4 影像學(xué)檢查

2例患兒分別于病程第7天、第10天進(jìn)行顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，1例表現(xiàn)為軟腦膜增厚，如圖1A所示；1例表現(xiàn)為腦膜點(diǎn)線狀強(qiáng)化，如圖1B所示。1例患兒于病程第3天進(jìn)行顱腦電子計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(computer tomography，CT)檢查，表現(xiàn)為右側(cè)額顳頂部腦外間隙增寬約10 mm，如圖1C所示。3例均未提示腦實(shí)質(zhì)異常密度灶。

A: Pia mater thickening and enhancement (MRI). B: Punctate linear enhancement of meninges (MRI). C: Widened extra cerebral space (CT).

2.5 治療及預(yù)后

3例患兒均為外院轉(zhuǎn)入本院，入我院前曾給予“哌拉西林舒巴坦、青霉素、頭孢噻肟、頭孢噻肟舒巴坦鈉”等抗感染治療，但仍反復(fù)發(fā)熱。病例1和2入院后即給予美羅培南抗感染，分別于入院后約 90 h、60 h檢出EM，后根據(jù)藥敏結(jié)果改環(huán)丙沙星抗感染治療(每次10 mg/kg，靜滴，每12 h給藥1次)，均于改藥后2 d內(nèi)體溫降至正常。1例環(huán)丙沙星治療2月后復(fù)查腦脊液常規(guī)、生化檢查均正常，治愈出院；1例環(huán)丙沙星治療6 d，病情好轉(zhuǎn)后簽字出院。2021年2月24日對(duì)2例患兒進(jìn)行隨訪，患兒年齡分別為5周歲4個(gè)月、2周歲11個(gè)月，現(xiàn)一般情況尚可，生長(zhǎng)及智力發(fā)育無(wú)異常。病例3入院后給予舒普深抗感染，第2日改用美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染，并用地塞米松抗炎，體溫降至正常，于入院后約64 h檢出EM，因患兒熱退未根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素，抗感染治療2月余后臨床癥狀緩解，復(fù)查腦脊液輕微異常，簽字出院。2021年2月24日電話隨訪患兒時(shí)，患兒年齡4周歲5個(gè)月，現(xiàn)一般情況尚可，生長(zhǎng)及智力發(fā)育無(wú)異常。

3 討論

EM又稱(chēng)腦膜炎敗血伊麗莎白金菌，屬于革蘭陰性非發(fā)酵桿菌，其定義最初由King[7]在1959年提出。2005年，Kim等[8]對(duì)6個(gè)菌株的分類(lèi)學(xué)位置進(jìn)行了研究分析。該菌廣泛存在于水、土壤、食物、醫(yī)院洗水池、鼻飼管及盛有液體的瓶子中[9]。既往多認(rèn)為該菌所致的感染是院內(nèi)感染[10]，可能引起新生兒早產(chǎn)和不發(fā)達(dá)國(guó)家重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)新生兒腦膜炎[11]。而腦膜膿毒金黃桿菌(Chryseobacteriummeningosepticum，CM)感染引起的新生兒腦膜炎的主要危險(xiǎn)因素是早產(chǎn)，50%被感染新生兒體重不足 2 500 g[12]。本研究中的3例患兒均為足月順產(chǎn)，出生體重正常，無(wú)窒息等高危致病因素，起病前無(wú)住院病史，故考慮社區(qū)感染可能性大。

本研究中3例患兒的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，僅表現(xiàn)為高熱，無(wú)易激惹、肌張力低下、嘔吐、嗜睡、抽搐、腦膜刺激征、囟門(mén)張力升高等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，發(fā)病后精神、食欲等一般情況尚可，此表現(xiàn)應(yīng)作為與其它型細(xì)菌性腦膜炎的鑒別診斷要點(diǎn)。3例患兒均有白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、PCT的明顯升高，提示臨床上遇新生兒期或嬰兒期起病的發(fā)熱患兒，伴炎癥指標(biāo)升高，需及時(shí)完善血培養(yǎng)和腦脊液的病原學(xué)檢查。3例患兒的頭顱MRI及CT檢查結(jié)果表現(xiàn)為腦膜點(diǎn)線狀強(qiáng)化、軟腦膜增厚及腦外間隙增寬，而均未累及腦實(shí)質(zhì)，提示EM在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲多局限于腦膜。

多項(xiàng)關(guān)于EM的研究均報(bào)道其高度耐藥，且存在多種耐藥機(jī)制[5, 13]。目前報(bào)道治療成功的方案各有不同，尚無(wú)針對(duì)EM的治療規(guī)范[14]。本研究的3例患兒分離菌株的藥敏結(jié)果表現(xiàn)出高度一致性，對(duì)兒科常用的頭孢類(lèi)及亞胺培南均耐藥，這成為兒科臨床治療中的一個(gè)難點(diǎn)。哌拉西林/他唑巴坦作為兒科的常用抗菌藥物，易于作出選擇，但療效報(bào)道不一。金宏娟等[1]報(bào)道給予哌拉西林/他唑巴坦治愈了1例EM感染所致的新生兒腦膜炎；但張曉靜[2]根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用哌拉西林/他唑巴坦單藥治療EM感染的腦膜炎患兒則療效欠佳。邱付蘭等[3]報(bào)道給予頭孢哌酮/舒巴坦治愈了1例因EM感染導(dǎo)致的敗血癥合并腦膜炎患兒；王萍萍等[4]報(bào)道予以萬(wàn)古霉素聯(lián)合左氧氟沙星治愈1例EM感染引起的新生兒敗血癥合并化膿性腦膜炎患兒。本研究中，以環(huán)丙沙星單藥用于2例患兒均獲得較好效果，顯示了其臨床治療的有效性，但因喹諾酮類(lèi)藥物可能影響兒童軟骨及關(guān)節(jié)發(fā)育，該藥在兒童中的應(yīng)用受到一定限制。本研究中，2例患兒的隨訪結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常；Kaguelidou等[15]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了451位新生兒應(yīng)用環(huán)丙沙星后的有效性及安全性，發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星治療組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，而且在對(duì)軟骨損傷和生長(zhǎng)的影響方面(隨訪期為治療結(jié)束后的幾個(gè)月內(nèi))，治療組和對(duì)照組無(wú)顯著差異；《熱病——桑福德抗微生物治療指南》也推薦左氧氟沙星或磺胺異甲噁唑-甲氧芐啶作為治療EM的首選，環(huán)丙沙星可作為次選[16]?；谏鲜鲅芯浚贓M感染所致新生兒化膿性腦膜炎治療效果不佳的情況下，考慮請(qǐng)感染學(xué)專(zhuān)家、臨床藥師會(huì)診，取得家屬知情同意后，可選用喹諾酮類(lèi)藥物治療。另有報(bào)道EM對(duì)利福平、萬(wàn)古霉素等用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染的抗菌藥物具有較高的體外敏感性[17]，這可能是本研究中病例3患兒應(yīng)用了萬(wàn)古霉素后病情好轉(zhuǎn)的原因。因?yàn)楸驹簩?duì)EM的藥敏試驗(yàn)中無(wú)利福平和萬(wàn)古霉素的藥敏結(jié)果，故在選擇上存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，兩種藥物的有效性尚需更多的臨床資料驗(yàn)證。

綜上，EM所致新生兒化膿性腦膜炎的臨床特征可能不典型，實(shí)驗(yàn)室檢查提示各項(xiàng)炎癥指標(biāo)升高以及腦脊液有相關(guān)改變，環(huán)丙沙星治療有效。建議對(duì)于臨床上有發(fā)熱的嬰幼兒，應(yīng)及時(shí)完善血培養(yǎng)和腦脊液的病原學(xué)檢查，并根據(jù)藥物療效及時(shí)調(diào)整治療方案。