雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃對(duì)ERCP術(shù)后胰腺炎的預(yù)防作用

張小斌 趙俊 譚娜

【摘要】 目的：觀察雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃對(duì)經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）術(shù)后胰腺炎的預(yù)防效果。方法：前瞻選取2019年1月-2020年12月在本院行ERCP取石術(shù)治療的120例膽總管結(jié)石（合并或不合并膽囊結(jié)石）患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組術(shù)后實(shí)施常規(guī)預(yù)防，觀察組術(shù)后使用雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃預(yù)防。記錄兩組ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生情況;檢測(cè)并對(duì)比兩組術(shù)前及術(shù)后3、24 h血淀粉酶水平;檢測(cè)并對(duì)比兩組術(shù)后24 h的C反應(yīng)蛋白（CRP）水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞數(shù)目等血常規(guī)指標(biāo);記錄并對(duì)比兩組腹脹痛緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間等腹部體征恢復(fù)情況和通便時(shí)間;記錄兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率低于對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組術(shù)后3 h血淀粉酶水平均較術(shù)前升高，但在術(shù)后24 h回降，且觀察組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;術(shù)后24 h，觀察組CRP、WBC、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組腹脹痛緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、通便時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃更有利于降低ERCP手術(shù)患者術(shù)后血清淀粉酶水平，控制炎癥反應(yīng)，腹部體征及通便時(shí)間均縮短，更利于預(yù)防術(shù)后胰腺炎，且也不會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性好。

【關(guān)鍵詞】 膽總管結(jié)石 經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù) 胰腺炎 雙氯芬酸鈉 生大黃 預(yù)防

Preventive Effect of Diclofenac Sodium Combined with Rhubarb on Pancreatitis after ERCP/ZHANG Xiaobin， ZHAO Jun， TAN Na. //Medical Innovation of China， 2021， 18（12）： 0-065

[Abstract] Objective： To observe the preventive effect of Diclofenac Sodium combined with Rhubarb on pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography （ERCP）. Method： A total of 120 patients with common bile duct stone （with or without cholecystolithiasis） who underwent ERCP for treatment from January 2019 to December 2020 in our hospital were prospectively selected， they were divided into the control group and the observation group by the random number table method， 60 cases in each group. The control group was given routine prevention after operation， and the observation group was given Diclofenac Sodium combined with Rhubarb for prevention after operation. The occurrence of pancreatitis after ERCP between two groups was recorded. The blood amylase levels of two groups were detected and compared before operation， 3 h and 24 h after operation. The levels of C-reactive protein （CRP）， white blood cell count （WBC）， number of neutrophils， lymphocytes and monocytes were detected and compared between two groups 24 h after operation. The recovery of abdominal signs and defecation time between two groups were recorded and compared. The occurrence of postoperative adverse reactions between two groups were recorded. Result： The incidence of pancreatitis after ERCP in the observation group was lower than that in the control group， but there was no statistical significant difference （P>0.05）. The blood amylase level of two groups was increased 3 h after operation， but was decreased 24 h after operation， and the levels of the observation group were lower than that of the control group at each time point after operation， there were statistical significant differences （P<0.05）. 24 h after operation， the levels of CRP， WBC， neutrophils， lymphocytes and monocytes in the observation group were lower than those in the control group， there were statistical significant differences （P<0.05）. The abdominal pain relief time， bowel sound recovery time and defecation time of the observation group were shorter than those of the control group， there were statistical significant differences （P<0.05）. Compared the total incidence of postoperative adverse reactions between two groups， there was no statistical significant difference （P>0.05）. Conclusion： Diclofenac Sodium combined with Rhubarb is beneficial to reduce the postoperative serum amylase level， control the inflammatory reaction， the abdominal signs and defecation time of the patients are shortened， is more conducive to the prevention of postoperative pancreatitis， and the risk of adverse reactions will not be increased， with high safety.

[Key words] Common bile duct stone Endoscopic retrograde cholangiopancreatography Pancreatitis Diclofenac Sodium Rhubarb Prevention

First-authors address： Jingdezhen NO.1 Peoples Hospital of Jiangxi Province， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.12.014

經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde colangiopancreatography，ERCP）已成為膽胰疾病主要診斷和治療方法，該術(shù)式具有創(chuàng)傷性小、術(shù)后恢復(fù)快等多種優(yōu)點(diǎn)[1]。但部分患者行ERCP術(shù)后仍會(huì)發(fā)生高淀粉酶血癥、胰腺炎等多種并發(fā)癥，不僅影響手術(shù)效果，延長(zhǎng)術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，且可能增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，早期預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生意義重大。目前，預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的措施較多，包括術(shù)中放置鼻膽管引流、胰管支架等，但預(yù)防效果均欠佳[3]。圍術(shù)期藥物的運(yùn)用現(xiàn)已成為預(yù)防胰腺炎的研究熱點(diǎn)，主要用藥包括非甾體類抗炎藥、蛋白酶抑制劑等[4]。雙氯芬酸鈉是一種極具代表性的非甾體類抗炎藥，可有效阻斷中性粒細(xì)胞發(fā)揮作用，繼而減少磷脂酶2所引起的大量炎癥因子的合成分泌，減輕炎癥反應(yīng)[5]。但僅單純應(yīng)用一種藥物預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎，作用仍有限。近年來(lái)，有研究指出，生大黃可用于治療急性胰腺炎，且效果顯著。生大黃是一種中藥材，可發(fā)揮攻積導(dǎo)滯、瀉下通便之效[6]。并且，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，生大黃可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等發(fā)揮作用，且可減少炎癥因子和自由基的合成分泌，從而減輕炎癥反應(yīng)[7]。結(jié)合上述，考慮可將雙氯芬酸鈉和生大黃聯(lián)合用于預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎。為明確上述聯(lián)合用藥方案在ERCP術(shù)后胰腺炎中的預(yù)防效果，本研究將重點(diǎn)觀察雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻選取2019年1月-2020年12月在本院行ERCP取石術(shù)的120例膽總管結(jié)石（合并或不合并膽囊結(jié)石）患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ERCP手術(shù)指征，擬行ERCP術(shù);②首次行ERCP手術(shù);③術(shù)前血清淀粉酶與脂肪酶均在正常范圍內(nèi);④全部患者均行乳頭切開，留置鼻膽管。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有十二指腸和胃大部切除等手術(shù)史;②非甾體類藥物禁忌證;③妊娠或哺乳期;④脾胃虛弱;⑤術(shù)前合并活動(dòng)性胰腺炎;⑥伴有食管下端靜脈曲張。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。全部患者及家屬對(duì)研究知情同意，并簽署研究知情同意書，研究實(shí)施獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法 兩組均接受ERCP術(shù)治療。（1）對(duì)照組：術(shù)后參照《中國(guó)ERCP指南（2018版）》實(shí)施常規(guī)預(yù)防治療[8]，包括蛋白酶抑制劑，經(jīng)肛門使用吲哚美辛等。（2）觀察組：術(shù)后使用雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃預(yù)防。術(shù)后30 min內(nèi)，經(jīng)肛門予以雙氯芬酸鈉（生產(chǎn)廠家：德州德藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10970008，規(guī)格：0.1 g×12片）50 mg，術(shù)后3 h時(shí)服用生大黃浸泡液（統(tǒng)一使用亳州市瑄和藥業(yè)有限公司的生大黃50 g+開水50 mL，浸泡10 min）。第1天使用生大黃泡液（統(tǒng)一使用亳州市瑄和藥業(yè)有限公司的生大黃150 g+開水300 mL，浸泡10 min）灌腸。

1.3 觀察指標(biāo) （1）ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生情況：記錄并對(duì)比兩組ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生情況;血淀粉酶：分別采集兩組術(shù)前及術(shù)后3、24 h清晨空腹靜脈血3 mL，進(jìn)行離心處理，以3 000 r/min的離心速度共離心10 min，離心半徑22 cm，離心完畢后取上清液待檢。使用Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血淀粉酶水平。（2）血常規(guī)：分別采集兩組術(shù)后24 h清晨空腹靜脈血3 mL，進(jìn)行離心處理，以1 500 r/min的離心速度共離心5 min，離心半徑10 cm，離心完畢后取上清液待檢。使用Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。使用日本Sysmxe公司的XE-2100全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞水平。（3）腹部體征恢復(fù)時(shí)間和通便時(shí)間：記錄并對(duì)比兩組腹脹痛緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間等腹部體征和通便時(shí)間。（4）不良反應(yīng)：記錄并對(duì)比兩組術(shù)后腹痛、嘔吐及發(fā)熱等癥狀發(fā)生情況，腹痛、嘔吐及發(fā)熱均通過(guò)臨床表現(xiàn)及患者主訴進(jìn)行判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間單指標(biāo)多個(gè)時(shí)點(diǎn)比較采用重復(fù)度量檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);若期望值<5，則采用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男24例，女36例;年齡18～60歲，平均（39.16±3.28）歲;21例合并膽囊結(jié)石。觀察組男22例，女38例;年齡19～60歲，平均（39.27±3.30）歲;24例合并膽囊結(jié)石。兩組性別、年齡及合并膽囊結(jié)石情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生情況比較 觀察組ERCP術(shù)后2例發(fā)生胰腺炎，發(fā)生率為3.33%（2/60），對(duì)照組ERCP術(shù)后7例發(fā)生胰腺炎，發(fā)生率為11.67%（7/60）。觀察組ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率低于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.922，P=0.166）。

2.3 兩組血淀粉酶水平比較 兩組術(shù)后3 h血淀粉酶水平較術(shù)前升高，但術(shù)后24 h回降，且觀察組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=28 077.202，P組間<0.001;F不同時(shí)間點(diǎn)=305.553，P不同時(shí)間點(diǎn)<0.001;F組間·不同時(shí)間點(diǎn)=305.553，P組間·不同時(shí)間點(diǎn)<0.001），見(jiàn)表1。

2.4 兩組術(shù)后24 h血常規(guī)比較 術(shù)后24 h，觀察組CRP、WBC、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.5 兩組腹部體征恢復(fù)時(shí)間和通便時(shí)間比較 觀察組腹脹痛緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、通便時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.436，P=0.509），見(jiàn)表4。

3 討論

膽胰疾病目前以ERCP手術(shù)為首選治療手段，但術(shù)后可能會(huì)發(fā)生胰腺炎、穿孔等多種并發(fā)癥，尤其是術(shù)后胰腺炎大幅限制了ERCP手術(shù)的應(yīng)用，易引起患者多臟器功能衰竭，部分嚴(yán)重者甚至病死[9]。可見(jiàn)，預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生意義重大。

藥物是預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的主要方法，如非甾體類抗炎藥即為常用藥物之一，研究證實(shí)，非甾體類抗炎藥可促進(jìn)非類固醇抗炎藥物激活基因的合成分泌，從而發(fā)揮抗炎作用，可有效降低胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。雙氯芬酸鈉是一種非甾體類抗炎藥，已有研究證實(shí)，該藥可用于預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生[12]。雙氯芬酸鈉在使用后可抑制環(huán)氧化酶和磷脂酶A2發(fā)揮作用，減少前列腺素、白介素等炎癥前遞質(zhì)，從而減輕炎癥反應(yīng)，降低胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)[13]。但對(duì)于預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎而言，單一用藥的預(yù)防作用仍較有限，聯(lián)合用藥已成為目前重點(diǎn)研究的方向，尤其是中醫(yī)藥與現(xiàn)代藥物相結(jié)合的聯(lián)合用藥方案已成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)之一。

生大黃是中醫(yī)治療常用藥材，其主要成分包括大黃素、大黃酸等，已在消化道出血、急性胰腺炎等多種疾病治療中得到廣泛應(yīng)用[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后3 h，血淀粉酶水平均較術(shù)前升高，并在術(shù)后24 h回降，且觀察組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;術(shù)后24 h時(shí)，觀察組CRP、WBC、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。上述觀察指標(biāo)中，血清淀粉酶是一種糖苷鏈水解酶，常用于預(yù)測(cè)胰腺炎發(fā)生[15]。CRP、WBC、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞是血常規(guī)檢查中常見(jiàn)項(xiàng)目，可反饋炎癥反應(yīng)程度[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率較低，且與疾病相關(guān)的各指標(biāo)均有所改善，表明雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃更利于控制ERCP術(shù)后患者的血清淀粉酶水平，且可更加有效降低炎癥反應(yīng)。分析原因可能與生大黃含有的主要成分有關(guān)。生大黃中的大黃素可有效胰腺的腺泡細(xì)胞凋亡，避免或減少胰酶及相關(guān)炎癥介質(zhì)的合成分泌，抑制胰酶活性，從而降低血清淀粉酶及相關(guān)炎癥細(xì)胞水平，阻斷胰腺炎發(fā)病的病理過(guò)程，預(yù)防胰腺炎發(fā)生[17]。并且，大黃素還可控制細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)胰腺組織再生及修復(fù)[18]。本研究將生大黃可與雙氯芬酸鈉聯(lián)合使用，兩者聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，共同預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎。本研究結(jié)果顯示，觀察組腹脹痛緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、通便時(shí)間均短于對(duì)照組（P<0.05）。表明雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃更利于促進(jìn)ERCP術(shù)患者的術(shù)后恢復(fù)。究其原因：生大黃在應(yīng)用后可增強(qiáng)大腸張力，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，激素腸道內(nèi)容物排出，還可減少水分吸收，從而縮短通便時(shí)間[19]。并且，生大黃灌腸用藥時(shí)，大黃可更加直接、持續(xù)地作用于腸道黏膜表面，更利于促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)，發(fā)揮致瀉作用，改善腸黏膜血流灌注，降低血管通透性，保護(hù)腸黏膜，從而更加有效改善腹部體征，繼而縮短通便時(shí)間[20]。雙氯芬酸鈉具有鎮(zhèn)痛、消炎的作用，可能利用鎮(zhèn)痛、消炎等多途徑改善腸道功能，促進(jìn)癥狀恢復(fù)。此外，本研究還比較了兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后腹痛、嘔吐及發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃不會(huì)增加ERCP術(shù)后患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性好。但本研究也存在一定局限，如研究時(shí)間短、在分析和記錄各癥狀改善情況時(shí)存在觀察者主觀情緒在內(nèi)等，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏倚。本研究結(jié)果顯示，兩組ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能由于研究時(shí)間過(guò)短、納入樣本量等有關(guān)，還需在未來(lái)進(jìn)一步開展大量大樣本、前瞻性、多中心等研究進(jìn)行探索、分析。

綜上所述，雙氯芬酸鈉聯(lián)合生大黃更有利降低患者ERCP術(shù)后的血清淀粉酶水平，減輕炎癥反應(yīng)，腹脹痛緩解、腸鳴音恢復(fù)正常及通便時(shí)間更短，更利于預(yù)防術(shù)后胰腺炎，且不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未增加，安全性較好。

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（收稿日期：2021-02-23） （本文編輯：程旭然）