布拉氏酵母菌防治兒童抗生素相關(guān)性腹瀉的研究進(jìn)展

向金波 羅軍 胡小燕 竺琴

中圖分類號(hào) R985;R4242.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）08-1020-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.21

摘 要 目的：探討布拉氏酵母菌防治兒童抗生素相關(guān)性腹瀉的研究進(jìn)展。方法：查詢相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)布拉氏酵母菌的生物學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特征，防治兒童抗生素相關(guān)性腹瀉的作用機(jī)制、療效和安全性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：布拉氏酵母菌具有對(duì)抗生素天然耐藥和高度穩(wěn)定性的生物學(xué)特性;其在體內(nèi)能順利到達(dá)腸道，可維持益生菌活性，且不在腸道中持續(xù)定植。布拉氏酵母菌的作用機(jī)制尚不完全清楚，但其對(duì)腸道病原微生物的抑制作用及對(duì)腸黏膜的直接作用可能是其潛在作用機(jī)制?，F(xiàn)有證據(jù)均表明了布拉氏酵母菌預(yù)防及治療兒童抗生素相關(guān)性腹瀉的有效性及安全性，但有關(guān)該菌引起的不良反應(yīng)仍應(yīng)引起臨床重視。目前關(guān)于布拉氏酵母菌的用藥方案尚缺乏相關(guān)指南及專家共識(shí)的指導(dǎo)，有待于在后期研究中不斷完善。

關(guān)鍵詞 布拉氏酵母菌;益生菌;兒童;抗生素相關(guān)性腹瀉;生物學(xué)特征;藥動(dòng)學(xué)特征;作用機(jī)制;療效;不良反應(yīng)

隨著抗生素在兒童感染性疾病中的廣泛使用，抗生素相關(guān)性腹瀉（Antibiotic-associated diarrhea，AAD）已成為兒科臨床的常見并發(fā)癥，是兒童藥源性腹瀉的常見類型[1-3]。據(jù)估計(jì)，在接受廣譜抗生素治療的過程中，約有11%～40%的兒童會(huì)出現(xiàn)AAD[4-5]?？股氐氖褂每赡軙?huì)造成大量腸道病原菌快速增殖，進(jìn)而導(dǎo)致其腸道菌群失調(diào)[5-7]。因此，引入外源性益生菌，使用益生菌制劑成為臨床防治兒童AAD的重要策略之一[2，7-15]。世界胃腸組織的《益生菌全球共識(shí)》推薦將布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）作為防治兒童AAD的益生菌之一[16]。近年來，布拉氏酵母菌制劑作為藥品在歐洲、北美和南美、中東和亞洲超過80多個(gè)國家的兒科臨床中得到了廣泛應(yīng)用[17]。布拉氏酵母菌對(duì)抗生素天然耐藥并具有高度穩(wěn)定性[14，18]，但其作用機(jī)制尚不完全清楚，且現(xiàn)有研究確定的機(jī)制并不能完全反映其與人體的全部相互作用。為了解近年來布拉氏酵母菌相關(guān)制劑應(yīng)用于兒童AAD的研究進(jìn)展，筆者查詢相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)布拉氏酵母菌的生物學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特征及其防治兒童AAD的作用機(jī)制、治療有效性和安全性進(jìn)行如下綜述。

1 布拉氏酵母菌的生物學(xué)特性

1.1 遺傳學(xué)特點(diǎn)

布拉氏酵母菌是由Henri教授于1923年從印度尼西亞的荔枝和山竹果外皮中分離出來的一種非致病性酵母菌。其在遺傳學(xué)上與釀酒業(yè)中廣泛使用的啤酒酵母菌極為相似，二者擁有幾乎相同的基因組序列，故在其生物學(xué)物種劃分問題上，布拉氏酵母菌是作為一個(gè)單獨(dú)的種屬還是啤酒酵母菌的變種，業(yè)界已經(jīng)爭論很久[15，19-22]。但二者又具有顯著不同的生物學(xué)特征：布拉氏酵母菌最適宜生長溫度為37 ℃，具有耐酸性;而啤酒酵母菌則適宜在30～33 ℃下生長，在酸性條件下的生存活力顯著下降[23]。Offei等[19]在2019年發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，布拉氏酵母菌能在37 ℃的環(huán)境中產(chǎn)生高水平的乙酸，可以抑制細(xì)菌生長，這可能是其發(fā)揮益生菌獨(dú)特作用的關(guān)鍵;該研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)布拉氏酵母菌和啤酒酵母菌進(jìn)行了全基因組測序，通過數(shù)量性狀基因座定位技術(shù)在布拉氏酵母菌中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)特有基因sdh1F317Y和whi2S287*，并認(rèn)為其可能是通過顯著影響抑制細(xì)菌生長的乙酸的生成量來發(fā)揮益生菌治療活性，尤其是whi2S287*等位基因，其拷貝數(shù)越高則影響越明顯;但在啤酒酵母菌的研究中并沒有同樣的發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究結(jié)果首次從分子角度解釋了布拉氏酵母菌發(fā)揮益生菌作用的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，也再次詮釋了其與啤酒酵母菌的部分差異。

1.2 對(duì)抗生素天然耐藥

一般情況下，細(xì)菌性益生菌對(duì)抗生素普遍敏感?？股乜赏ㄟ^干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成、損傷細(xì)胞膜、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成及核酸代謝而導(dǎo)致細(xì)菌性益生菌的活性下降[24]。與細(xì)菌性益生菌不同，布拉氏酵母菌屬于真菌類益生菌，其細(xì)胞壁由內(nèi)外兩層組成，形成天然屏障，抗生素不能突破細(xì)胞壁與其真菌核蛋白體結(jié)合而干擾其核酸合成，這使得布拉氏酵母菌對(duì)抗生素天然耐藥[14，18]。因此，當(dāng)布拉氏酵母菌與抗生素同時(shí)使用時(shí)，其活力不受后者影響。

此外，隨著抗生素在臨床的廣泛應(yīng)用，抗生素的耐藥性（AMR）已經(jīng)成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題[25]。導(dǎo)致AMR細(xì)菌出現(xiàn)的一個(gè)關(guān)鍵因素是質(zhì)粒介導(dǎo)的AMR基因轉(zhuǎn)移。質(zhì)粒是一種可以編碼不同功能基因組的環(huán)狀DNA，可在細(xì)菌之間水平傳播，細(xì)菌性益生菌與胃腸道原籍菌之間也可能發(fā)生耐藥質(zhì)粒的傳播[22-23]。而真菌與細(xì)菌之間缺乏遺傳物質(zhì)傳遞，因此布拉氏酵母菌不會(huì)促進(jìn)抗生素AMR的傳播，從而有利于臨床對(duì)AMR的控制[18，26-27]。

1.3 體積大、穩(wěn)定性良好

人類腸道共生的微生物約有1×1014個(gè)，絕大多數(shù)原籍菌為細(xì)菌，真菌不足全部微生物的0.1%，從正常腸道分離出來的大部分真菌為白色念珠菌，沒有發(fā)現(xiàn)布拉氏酵母菌[26]。布拉氏酵母菌的體積較大，細(xì)胞直徑約10 μm，為普通細(xì)菌的10倍左右，能借助體積優(yōu)勢在腸道內(nèi)對(duì)細(xì)菌構(gòu)成空間屏障，干擾細(xì)菌的生長繁殖[28]。

布拉氏酵母菌還具有良好的穩(wěn)定性，不僅耐熱，也耐高溫，最適宜生長溫度與人體溫度相當(dāng)（37 ℃左右）。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)孵育溫度達(dá)52 ℃并維持1 h后，其在培養(yǎng)液中仍能保持65%的活力;在28～37 ℃的溫度范圍內(nèi)，隨溫度升高，布拉氏酵母菌生長越旺盛，而普通益生菌則生長緩慢或不再生長[22]。可見，高度的熱穩(wěn)定性可能是其作為益生菌有效治療發(fā)熱性腹瀉的原因。布拉氏酵母菌不僅具有熱穩(wěn)定性，而且能耐受胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶和膽鹽等消化酶的降解[9，14-15，23，29]。Hossain等[15]研究發(fā)現(xiàn)，80%的布拉氏酵母菌通過胃液后仍可成功存活，同時(shí)還表現(xiàn)出了良好的疏水親和力;此外隨時(shí)間延長，其快速自聚集率在2 h和24 h時(shí)分別為54.76%和97.35%，這使得布拉氏酵母菌能在腸道內(nèi)迅速繁殖并重新分布。布拉氏酵母菌表現(xiàn)出的高度穩(wěn)定性是其順利通過上消化道、在腸道存活并保持活力的重要原因。

2 布拉氏酵母菌的藥動(dòng)學(xué)特征

益生菌的治療作用效力取決于其在通過人體胃腸道的過程中能否存活并保持其功能和活力，以及對(duì)腸道微生物群的有利影響[30-31]。胃腸道環(huán)境的動(dòng)態(tài)模擬研究結(jié)果顯示，布拉氏酵母菌對(duì)胃和小腸環(huán)境具有良好的適應(yīng)性，但不能在結(jié)腸中持續(xù)定植[15]。Edwards等[21]的研究證實(shí)，小鼠灌胃布拉氏酵母菌菌液1 h后，可在小鼠盲腸和結(jié)腸組織中檢測到大量活的布拉氏酵母菌;到3 h時(shí)，小鼠胃和小腸組織中幾乎沒有布拉氏酵母菌殘留，且已有部分菌株隨糞便排出體外。一項(xiàng)在健康志愿者中開展的臨床研究顯示，健康志愿者口服布拉氏酵母菌制劑后沒有發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)發(fā)生吸收和移位，單劑量給藥可在腸道中迅速消除;每天給藥2次，持續(xù)3天后，該菌可在結(jié)腸達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，并在3～5天后從腸道中完全清除[21]。Blehaut等[32]的研究顯示，8例健康志愿者口服布拉氏酵母菌5×109 CFU，qd，連續(xù)6天后，測得其半衰期為6 h，第3天可在結(jié)腸組織中達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（2×107 CFU），停止服藥后第4天可被完全排出體外。這表明，布拉氏酵母菌在腸道上皮的附著時(shí)間較為短暫，是以活菌狀態(tài)一過性通過人和動(dòng)物的消化道，并能迅速地從腸道中被清除。

3 布拉氏酵母菌的作用機(jī)制

布拉氏酵母菌的作用機(jī)制目前尚不完全清楚，體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)，在兒童感染性疾病狀態(tài)下，布拉氏酵母菌對(duì)腸道病原菌的抑制作用和對(duì)腸黏膜的直接作用可能是其主要作用靶點(diǎn)和潛在作用機(jī)制[8]。

3.1 對(duì)腸道致病菌的抑制作用

研究表明，口服布拉氏酵母菌對(duì)健康受試者的腸道微生物群沒有影響，但能通過拮抗腸道致病微生物而促進(jìn)腹瀉患者腸道菌群的恢復(fù)[8]。小鼠和細(xì)胞模型研究表明，其對(duì)致病微生物（艱難梭菌、霍亂弧菌、沙門氏菌、志賀氏菌、大腸埃希菌、輪狀病毒等）具有抑制作用，其作用主要是通過競爭和產(chǎn)生抗菌物質(zhì)抑制病原菌增殖、分泌特異性蛋白酶拮抗細(xì)菌毒素、調(diào)節(jié)修飾病原菌相關(guān)信號(hào)通路等來實(shí)現(xiàn)的[8，14，26，33]。

布拉氏酵母菌屬于兼性厭氧菌，可通過有氧呼吸作用消耗腸道內(nèi)氧氣而形成厭氧環(huán)境，抑制需氧致病菌的生長，促進(jìn)乳酸桿菌、雙歧桿菌等厭氧益生菌的繁殖;其對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的消耗也可導(dǎo)致致病菌的營養(yǎng)受限[34-35]。布拉氏酵母菌在腸道生長過程中產(chǎn)生的有機(jī)酸、細(xì)菌素、過氧化氫、雙乙?；虬返然衔锞哂锌咕钚?，對(duì)病原菌的增殖具有抑制作用[22，35]。Ener等[36]的臨床研究顯示，布拉氏酵母菌能將成人和兒童AAD的持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間縮短至少1天，這可能與布拉氏酵母菌顯著增加結(jié)腸短鏈有機(jī)酸的分泌相關(guān)。Offei等[19]發(fā)現(xiàn)，布拉氏酵母菌產(chǎn)生的高濃度乙酸對(duì)大腸埃希菌有顯著的抑制作用，而乙酸可降低腸道pH值，可增強(qiáng)短鏈有機(jī)酸的抗菌活性，因此高濃度乙酸和低pH值的協(xié)同作用增強(qiáng)了布拉氏酵母菌抑制病原菌增殖的能力。

布拉氏酵母菌可分泌分子量為54、120 kDa的特異性蛋白酶拮抗細(xì)菌毒素[22，28，37]。動(dòng)物研究證實(shí)，分子量為54 kDa的絲氨酸蛋白酶能通過水解作用降解腸毒素，并通過阻斷艱難梭菌毒素A和B與小腸隱窩特異性受體的結(jié)合而抑制艱難梭菌毒素A和B的活性[22];分子量為120 kDa的蛋白酶雖然沒有蛋白降解作用，但可以特異性對(duì)抗霍亂弧菌毒素A誘導(dǎo)的小腸上皮細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性增高所致的水和電解質(zhì)過度分泌[28]。Buts等[38]報(bào)道了布拉氏酵母菌釋放的一種分子量為63 kDa的蛋白磷脂酶，該蛋白磷脂酶可誘導(dǎo)大腸埃希菌055 ∶ B5釋放的脂多糖發(fā)生脫磷脂反應(yīng)，導(dǎo)致具有致病作用的大腸桿菌內(nèi)毒素失活。

還有研究稱，布拉氏酵母菌能在腸腔中釋放一種分子量較小的耐熱性水溶性抗炎因子，該因子能抑制艱難梭菌相關(guān)作用信號(hào)途徑的激活，其可能的機(jī)制是布拉氏酵母菌可通過影響白細(xì)胞介素8的合成和核因子κB（NF-κB）的核轉(zhuǎn)位，抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，進(jìn)而干擾ERK1/2、JNK、NF-κB等信號(hào)通路的激活，從而加速艱難梭菌的凋亡[28，39-41]。

3.2 對(duì)腸黏膜的直接作用

布拉氏酵母菌對(duì)腸黏膜的直接作用包括對(duì)腸上皮細(xì)胞的重建作用、營養(yǎng)作用、抑制腸道液體分泌作用和免疫調(diào)節(jié)作用[8]。

3.2.1 對(duì)腸上皮細(xì)胞的重建作用 腸道致病菌可以通過肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化來破壞腸上皮細(xì)胞間的緊密連接，而布拉氏酵母菌能與腸道黏膜的上皮細(xì)胞結(jié)合，抑制產(chǎn)毒性大腸埃希菌釋放MLCK，從而阻止其介導(dǎo)的MLC磷酸化所造成的緊密連接斷裂，促進(jìn)受損上皮細(xì)胞的重建并保持腸上皮黏液層的完整性[28，42-43]。

3.2.2 營養(yǎng)作用 腸道致病菌可破壞未成熟的腸上皮細(xì)胞并抑制腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生雙糖酶進(jìn)而引起滲透性腹瀉，布拉氏酵母菌可分泌精胺、亞精胺等多胺類物質(zhì)，這些物質(zhì)被腸道吸收后能促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成和蛋白酶的表達(dá)并加快DNA的復(fù)制，進(jìn)而促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的成熟和轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)雙糖酶、氨肽酶的產(chǎn)生，發(fā)揮對(duì)腸黏膜的營養(yǎng)作用[42]。

3.2.3 抑制腸道液體分泌作用 腸道液體的分泌是由Cl-介導(dǎo)的。Ca2+通道、血管活性腸肽、前列腺素E2受體等均可驅(qū)動(dòng)Cl-在腸黏膜上分泌，導(dǎo)致腸道液體分泌增加，因此這些通道及受體也是AAD的潛在治療靶點(diǎn)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，布拉氏酵母菌可通過抑制由Ca2+通道、血管活性腸肽、前列腺素E2受體等介導(dǎo)Cl-的分泌而發(fā)揮抑制腸道液體分泌的作用[8]。

3.2.4 免疫調(diào)節(jié)作用 研究還發(fā)現(xiàn)，布拉氏酵母菌的細(xì)胞壁含有一種葡聚糖，能夠刺激腸黏膜分泌免疫球蛋白，增強(qiáng)腸黏膜的免疫屏障功能[28]。Buts等[38]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠口服布拉氏酵母菌0.5 mg/g，tid，可使其胃腸隱窩處分泌型球蛋白A（SIgA）的含量提高80%，回腸處和絨毛膜處的SIgA含量分別提高75%和69%，而且隱窩處多聚免疫球蛋白受體的含量提高63%。此外，布拉氏酵母菌與腸上皮細(xì)胞、樹突狀單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞的相互作用所產(chǎn)生的代謝物可以刺激免疫細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道免疫功能的作用[8，14，23，35]。

4 布拉氏酵母菌防治兒童AAD的有效性

Wan等[44]對(duì)10家大型教學(xué)醫(yī)院和兒童醫(yī)院進(jìn)行了多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以評(píng)價(jià)布拉氏酵母菌預(yù)防兒童AAD的有效性。該研究涉及408例年齡為1個(gè)月～3歲的非腸道感染但需使用抗生素治療的住院患兒，對(duì)照組患兒（195例）給予抗生素及其他常規(guī)治療，預(yù)防組患兒（213例）在對(duì)照組的基礎(chǔ)上單日加用布拉氏酵母菌250 mg。結(jié)果顯示，在使用抗生素期間，預(yù)防組患兒AAD的發(fā)生率為10.3%（22例），顯著低于對(duì)照組的29.2%（57例，P<0.05）;且停用抗生素后14天內(nèi)，預(yù)防組新發(fā)腹瀉的病例占比（2.3%，5/213）仍顯著低于對(duì)照組（16.4%，32/195，P<0.05）。最近一項(xiàng)關(guān)于布拉氏酵母菌預(yù)防成人及兒童AAD有效性的薈萃分析納入了21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)4 780例患者[45]。該研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用布拉氏酵母菌的患者發(fā)生AAD的風(fēng)險(xiǎn)從18.7%降低到了8.5%;亞組分析結(jié)果表明，在兒童亞組中，服用布拉氏酵母菌的患兒發(fā)生AAD的風(fēng)險(xiǎn)為8.8%，顯著低于未使用布拉氏酵母菌患兒的20.9%（P<0.05）。Shan等[46]對(duì)333例下呼吸道感染、需要靜脈注射抗生素的患兒開展了一項(xiàng)開放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在第一階段，患兒隨機(jī)分為A組（167例）和B組（166例），A組患兒加用布拉氏酵母菌并隨訪2周;第二階段，將B組發(fā)生了AAD的患兒隨機(jī)分為B1組（布拉氏酵母菌+口服補(bǔ)液鹽）和B2組（口服補(bǔ)液鹽）。結(jié)果，第一階段中，排除失訪病例后，A組患兒的腹瀉發(fā)生率（11/139，7.9%）顯著低于B組（42/144，29.2%）;第二階段中，B1組腹瀉患兒5天后的治愈率（91.3%）顯著高于B2組（21.1%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。上述研究均表明，布拉氏酵母菌不僅可降低兒童AAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且可顯著提高AAD的治愈率。

5 布拉氏酵母菌防治兒童AAD的安全性

益生菌制劑應(yīng)用于臨床往往存在耐藥基因轉(zhuǎn)移、微生物從腸道轉(zhuǎn)移至其他組織、腸道內(nèi)滯留和不良反應(yīng)發(fā)生等潛在風(fēng)險(xiǎn)[23]。由前文中布拉氏酵母菌獨(dú)特的生物學(xué)特性可知，前三項(xiàng)潛在風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，即不同于細(xì)菌性益生菌，布拉氏酵母菌目前尚未出現(xiàn)抗細(xì)菌藥物或抗真菌藥物耐藥基因轉(zhuǎn)移[26-27];在健康志愿者中開展的藥動(dòng)學(xué)研究也表明，布拉氏酵母菌在服用3～5天后即可被完全清除，未見持續(xù)定植[21，27]。

不良反應(yīng)發(fā)生方面，在90個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中均未見關(guān)于布拉氏酵母菌致嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，只有少數(shù)患兒發(fā)生了輕度到中度不良反應(yīng)，包括過蕁麻疹、頑固性便秘、口干等，在危重、免疫力低下以及中央靜脈置管的患兒中可能有真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，部分患兒血培養(yǎng)布拉氏酵母菌呈陽性[23，26]。Romanio等[47]報(bào)道了1例患有唐氏綜合征并伴嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患兒，因長期反復(fù)使用廣譜抗生素治療后導(dǎo)致慢性腹瀉和喂養(yǎng)不耐受，使用布拉氏酵母菌治療4天后繼發(fā)真菌血癥伴嚴(yán)重感染性休克，但經(jīng)抗真菌治療后，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性，后期沒有出現(xiàn)進(jìn)一步的臨床并發(fā)癥。Hwang等[48]報(bào)道了1例布拉氏酵母菌引起的罕見的兒童胃腸道過敏反應(yīng)。在Szajewska等[45]納入的21個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=4 780）的薈萃分析以及Wan等[44]納入的10個(gè)多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究中均未發(fā)現(xiàn)明顯不良事件，提示布拉氏酵母菌防治兒童AAD具有較高的安全性。

6 結(jié)語

布拉氏酵母菌基于其獨(dú)特的生物學(xué)特性，在臨床防治兒童AAD中占據(jù)顯著優(yōu)勢。藥動(dòng)學(xué)研究表明，該菌可以順利到達(dá)腸道，可保持益生菌活性且不在腸道中持續(xù)定植，保障了臨床治療的有效性和安全性;其作用機(jī)制雖不完全清楚，但對(duì)腸道病原微生物的抑制作用及對(duì)腸黏膜的直接作用被認(rèn)為是潛在機(jī)制，然而目前已知機(jī)制背后的遺傳基礎(chǔ)尚未完全明確。眾多國內(nèi)外研究表明，布拉氏酵母菌預(yù)防及治療兒童AAD有效且安全，為兒童AAD的臨床治療提供了新的思路。但是，國內(nèi)外現(xiàn)有相關(guān)共識(shí)及指南均缺乏對(duì)兒童預(yù)防性使用布拉氏酵母菌用藥劑量的推薦，兒科臨床使用布拉氏酵母菌的用藥方案目前以藥品說明書推薦方案為準(zhǔn)，即3歲以上兒童每次250 mg，bid;3歲以下兒童每次250 mg，qd。但兒童有其獨(dú)特的生理特點(diǎn)，在年齡、體質(zhì)量、體表面積、腸道菌群分布、代謝能力等方面表現(xiàn)出較大的個(gè)體差異性，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄能力不同，而且不同病理類型腹瀉的病理生理機(jī)制并不完全相同[49]。因此，僅按年齡段來推薦用藥劑量并不合理。今后有必要開展依據(jù)體質(zhì)量及不同類型腹瀉特點(diǎn)的相關(guān)用藥研究，以幫助臨床制定更為合理的用藥方案。此外，有關(guān)布拉氏酵母菌的不良事件鮮有報(bào)道，但其在中心靜脈置管患者中的不良反應(yīng)仍然不應(yīng)完全忽視。

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（收稿日期：2020-11-17 修回日期：2021-02-04）

（編輯：孫 冰）