雷公藤多苷片聯(lián)合清熱止血方對紫癜性腎炎患者的臨床療效

王 龍徐閃閃代彥林高 敏張 霞丁 櫻*

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州450000； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450003）

紫癜性腎炎是兒童時期最常見的繼發(fā)于過敏性紫癜的腎小球疾?。?］，臨床表現(xiàn)主要為非血小板減少性皮膚紫癜、血尿和（或）蛋白尿等，易反復(fù)發(fā)作，盡管大部分患兒預(yù)后良好，但仍有部分可發(fā)展為腎功能不全，并且近年來其發(fā)病逐年上升，影響兒童身心健康［2?3］。本病臨床分型多樣，以血尿和蛋白尿型發(fā)生率最高［4］，目前尚無統(tǒng)一規(guī)范的治療方案［5］。丁櫻教授多年來持續(xù)致力于兒童紫癜性腎炎的中醫(yī)藥研究，采用雷公藤多苷片聯(lián)合清熱止血方對血尿和蛋白尿型兒童紫癜性腎炎進行階梯治療［6］，取得較好的臨床療效，本研究對此進一步考察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014 年11 月至2018 年3 月收治于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科腎臟病區(qū)的168 例紫癜性腎炎患者，采用中國科學(xué)院中央臨床隨機系統(tǒng)，按2 ∶1 比例隨機分為觀察組113 例、對照組55 例（本研究中的隨機方法、治療方案、療效評價標準來源于國家十二五科技支撐計劃，西醫(yī)治療主要是作為對照，重點觀察的是中醫(yī)方案療效，數(shù)量要多一些，故采用2 ∶1 的隨機比例）。其中，對照組男性29 例，女性26 例；平均年齡（9.64±3.17）歲；平均體質(zhì)量（33.57±11.68）kg；平均病程（33.36±14.79）d；平均24 h 尿定量（864.99±201.32）mg；平均尿紅細胞計數(shù)（83.74±10.29）μL／L，而觀察組男性71 例，女性42 例；平均年齡（9.76±3.28）歲；平均體質(zhì)量（32.33±10.26）kg；平均病程（30.50±18.61）d；平均24 h 尿定量（850.46±177.87）mg；平均尿紅細胞計數(shù)（89.93±13.27）μL／L，2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。4 周時，對照組、觀察組分別有11、5 例經(jīng)2周治療無效中止剔除；12 周時，對照組脫落6 例，其中無效更換方案3 例，失訪3 例，而觀察組脫落5 例，其中合并用藥3 例，失訪2 例。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（2013HL043?07）。

1.2 診斷、辨證標準 西醫(yī)診斷標準參照紫癜性腎炎診治循證指南（2016）［5］，而中醫(yī)辨證及分型標準參照《中醫(yī)兒科學(xué)》《中醫(yī)診斷學(xué)》 制定。

1.3 納入標準 （1）符合“1.2”項下診斷、辨證標準；（2）分型屬血尿、蛋白尿型；（3）年齡2～18 歲；（4）24 h 尿定量≥0.5 g 但＜3.5 g，或≥25 mg／kg 但＜50 mg／kg；（5）首次尿檢異常時間超過1 周但不超過2 個月；（6）尿檢異常，未使用激素及免疫抑制劑；（7）患者本人或其法定監(jiān)護人了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、病毒性肝炎等所致的腎損害；（2）對本研究藥物過敏；（3）依從性差，不按規(guī)定用藥。

1.5 治療手段

1.5.1 對照組25 mg／kg ≤24 h尿蛋白定量＜35 mg／kg者不服用強的松（浙江仙琚制藥有限公司，5 mg／片，國藥準字H33021207），35 mg／kg≤24 h 尿蛋白定量＜50 mg／kg 者口服1 mg／kg 強的松4 周，每天1 次，后按隔日5 mg 速度遞減至隔日頓服4 周，再按每周5～10 mg 漸減至停藥。同時，口服5～10 mg貝那普利（北京諾華制藥有限公司，10 mg，國藥準字H20000292）＋3 mg／kg 雙嘧達莫（臨汾奇林藥業(yè)有限公司，25 mg，國藥準字H14020538）12 周，每天1 次。

1.5.2 觀察組 0～4 周，25 mg／kg≤24 h 尿蛋白定量＜35 mg／kg 者口服1.5 mg／kg 雷公藤多苷片（江蘇美通制藥有限公司，10 mg／片，國藥準字Z33020422）4 周，每天1 次；35 mg／kg≤24 h 尿蛋白定量＜50 mg／kg 者口服2 mg／kg 雷公藤多苷片2 周，再減為1.5 mg／kg 繼服2 周，每天1 次，同時口服清熱止血方辨證加減。5～12 周，口服1 mg／kg雷公藤多苷片＋清熱止血方辨證加減。

清熱止血方基本組方藥材為生地、丹皮、赤芍、旱蓮草、三七、小薊、茜草、丹參，血熱夾瘀者，加水牛角、紫草活血涼血；陰虛夾瘀者，加黃柏、知母、黃精滋陰清熱；氣陰兩虛夾瘀者，去赤芍，加太子參、黃芪、女貞子益氣養(yǎng)陰；濕熱夾瘀者，加石葦、白茅根、黃芩清熱利濕；伴外感風(fēng)寒者，合荊防敗毒散；伴外感風(fēng)熱者，合銀翹散；紫癜反復(fù)者，加水牛角、徐長卿、地膚子。該方劑型采用配方顆粒劑，由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

1.6 指標檢測

1.6.1 實驗室指標 治療4、12 周末24 h 尿蛋白定量、尿紅細胞計數(shù)。

1.6.2 免疫指標 T 細胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4／CD8）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、補體（C3、C4）。

1.6.3 不良反應(yīng) 白細胞、肝酶、腎功能、胃腸道情況，并進行生殖系統(tǒng)彩超，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 臨床療效 參考文獻［6］ 報道。

1.7.1 尿蛋白 ①臨床控制，24 h 尿蛋白定量正常；②顯效，24 h 尿蛋白定量減少≥50%；③有效，24 h 尿蛋白定量減少≥30%但＜50%；④無效，24 h 尿蛋白定量減少＜30%或增多。

1.7.2 尿紅細胞 ①臨床控制，尿紅細胞計數(shù)正常；②顯效，尿紅細胞計數(shù)減少≥50%；③有效，尿紅細胞計數(shù)減少≥30%但＜50%；④無效，尿紅細胞計數(shù)減少＜30%或增多。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 21.0 軟件進行處理，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以（）表示；組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 尿蛋白 4 周末，觀察組減少尿蛋白療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）；12 周末，2 組無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 2 組減少尿蛋白療效比較Tab.1 Comparison of efficacy in reducing proteinuria between the two groups

2.1.2 尿紅細胞 4 周末，2 組減少尿紅細胞療效無明顯差異（P＞0.05）；12 周末，觀察組減少尿紅細胞療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2 組減少尿紅細胞療效比較Tab.2 Comparison of efficacy in reducing urine red blood cells between the two groups

2.2 T細胞亞群治療后，2 組CD3、CD4、CD4／CD8 升高（P＜0.05），CD8 降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組T 細胞亞群比較（）Tab.3 Comparison of T cell subsets between the two groups（）

表3 2 組T 細胞亞群比較（）Tab.3 Comparison of T cell subsets between the two groups（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 免疫球蛋白、補體比較 治療后，2 組IgA水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組免疫球蛋白、補體比較（g／L，）Tab.4 Comparison of immunoglobulins and complements between the two groups（g／L，）

表4 2 組免疫球蛋白、補體比較（g／L，）Tab.4 Comparison of immunoglobulins and complements between the two groups（g／L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，2 組均未出現(xiàn)胃腸道不適及腎功能、生殖系統(tǒng)彩超異常。

2.4.1 肝酶異常 觀察組有14 例（12.39%）肝酶升高，其中11 例為一過性（ALT 或AST 水平＜80 U／L），未經(jīng)特殊處理，1 周后復(fù)查正常；3 例ALT 或AST 水平在80～120 U／L 之間，經(jīng)治療后正常，未減量或停用雷公藤多苷片，而對照組有6 例（10.91%），其中4 例為一過性，2 例經(jīng)治療后正常。2 組發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4.2 白細胞下降 觀察組有7 例（6.19%）白細胞下降，其中5 例為一過性（白細胞水平在3.0×109～3.5×109／L 之間），1 周后復(fù)查正常，2例給予鯊肝醇治療后正常，而對照組有2 例（3.64%），未經(jīng)特殊處理，1 周后復(fù)查正常。2 組發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

紫癜性腎炎是過敏性紫癜最嚴重的并發(fā)癥［7］，現(xiàn)代研究認為其發(fā)生發(fā)展與免疫機制紊亂、炎性介質(zhì)、補體系統(tǒng)及凝血機制異常等密切相關(guān)［8］。丁櫻教授認為，本病的病機主要包括“熱、虛、瘀”三個方面［9］，根據(jù)多年臨床經(jīng)驗自擬清熱止血方作為基本方，由生地、丹皮、赤芍、旱蓮草、三七、小薊、茜草、丹參、甘草組成，具有清熱涼血、活血散瘀、益氣滋陰之效，臨床應(yīng)用多年，療效較好［4，10?11］。雷公藤多苷具有多靶點的抗炎及免疫抑制作用，多項有關(guān)該成分治療紫癜性腎炎的Meta 分析顯示，它能有效降低患兒蛋白尿水平，并可縮短尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間［12?14］。

前期研究證實，雷公藤多苷聯(lián)合清熱止血方可減輕紫癜性腎炎患兒腎小球系膜細胞?足細胞軸損傷［15］，下調(diào)血清Gd?IgA1 水平［16］，降低補體過敏毒素C3a、C5a 水平［17］，減少炎癥因子的釋放，減輕腎臟損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，4 周末觀察組尿蛋白療效優(yōu)于對照組，12 周末無差異；12 周末尿紅細胞療效觀察組優(yōu)于對照組，4 周末無差異，表明觀察組方案有效，起效時間快；經(jīng)12 周治療，2 組均可顯著升高CD3、CD4、CD4／CD8水平，降低CD8、IgA 水平，以觀察組更明顯，表明雷公藤多苷片聯(lián)合清熱止血方可明顯改善免疫狀態(tài)，與既往報道一致［18?19］。

雷公藤多苷片素有中草藥激素之稱，自投入臨床以來其療效得到肯定，但帶來的不良反應(yīng)也使相關(guān)人員談“雷”色變，大大限制了其推廣應(yīng)用［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療期間2 組紫癜性腎炎患者均未出現(xiàn)胃腸道不適；生殖系統(tǒng)彩超未見異常，與姜淼等［21］報道一致；2 組白細胞減少、肝酶異常方面無明顯差異，而且部分為一過性，少數(shù)經(jīng)治療后恢復(fù)正常，表明觀察組不良反應(yīng)可控，把握好量效關(guān)系、合理配伍中藥可減少雷公藤多苷毒性的作用［22］。

綜上所述，雷公藤多苷片聯(lián)合清熱止血方對兒童紫癜性腎炎有效，起效時間快，并能明顯改善免疫狀態(tài)，不良反應(yīng)可控，具有一定的臨床應(yīng)用價值。