視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的抗VEGF治療方案的研究進(jìn)展

陳蘭 綜述 孫旭芳 審校

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院眼科，武漢 430030)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是常見的視網(wǎng)膜血管疾病及主要的全球性致盲疾病之一[1-2]。黃斑水腫(macular edema，ME)是導(dǎo)致RVO患者視力下降的重要原因，發(fā)生機(jī)制為靜脈阻塞引起視網(wǎng)膜靜水壓增加，血管內(nèi)皮功能損害，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，引發(fā)眼內(nèi)包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在內(nèi)的多種細(xì)胞因子上調(diào)，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)毛細(xì)血管滲漏，液體積聚形成ME[3]。基于這一病理生理機(jī)制，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物被推薦為治療RVO繼發(fā)ME的一線方案，目前獲批或超說明書適應(yīng)證(off-label)的抗VEGF藥物主要包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等[4-8]。在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，除藥物種類外，治療及隨訪頻率、再治療標(biāo)準(zhǔn)等問題，也是臨床醫(yī)生在制定治療方案時應(yīng)考慮的要點(diǎn)。由此衍生出了諸多抗VEGF治療方案，如固定治療方案、按需治療(pro re nata，PRN)方案、穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)使的按需(stability criteria-driven，PRN)治療方案、治療與延長(treat and extend，T&E)方案，現(xiàn)將這些抗VEGF治療方案的研究進(jìn)展如下。

1 固定治療方案

在抗VEGF臨床試驗(yàn)中，RVO繼發(fā)ME患者的治療方案一般采取固定的注射周期。大型隨機(jī)對照試驗(yàn)一般多以每月注射1次(quaque 1 month，Q1M)的頻率進(jìn)行抗VEGF治療[9-14]，少數(shù)研究采用每2個月進(jìn)行1次注射(quaque 2 month，Q2M)的方案[15]。

CRUISE研究[9]、BRAVO研究[10]、COPERNICUS研究[11]、GALILEO研究[13]均證實(shí)抗VEGF的Q1M方案與假注射相比，顯著改善了RVO患者的視力，降低了黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)；VIBRANT研究[12]發(fā)現(xiàn)阿柏西普的Q1M方案在改善視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患者視力及消退ME方面，療效優(yōu)于視網(wǎng)膜激光光凝；SCORE2研究[14]表明：阿柏西普和貝伐單抗的Q1M方案均可顯著提高視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)患者的視力。結(jié)果見表1。

表1 固定治療方案的研究結(jié)果Table 1 Research results of fixed treatment regimen

固定治療方案雖為RVO患者帶來了顯著的視功能獲益及視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改善，但Thach等[16]回顧BRAVO和CRUISE實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)：在接受持續(xù) 6個月的Q1M方案后，超過一半的RVO患者后續(xù)僅依賴PRN治療便足以保持已獲得的視力收益，這提示固定治療方案可能存在一定程度的“過度”治療。由于頻繁的抗VEGF治療對患者造成的負(fù)擔(dān)較大，臨床實(shí)踐中長時間的固定治療方案往往很難被嚴(yán)格執(zhí)行，因此提出更優(yōu)化的治療方案勢在必行。

2 按需治療方案

按需治療方案的提出標(biāo)志著對“個性化”治療的探索與嘗試，期待在保證患者視力獲益的前提下，盡可能減少注射次數(shù)。

單純的PRN方案從治療初始便完全按照醫(yī)生對患者病情的判斷來決定注射的時機(jī)，再治療的標(biāo)準(zhǔn)大同小異，一般依賴于視力和光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)檢查，若患者滿足以下條件中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，則行抗VEGF治療：1)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)＜0.5；2)BCVA較隨訪期內(nèi)最佳測量結(jié)果降低≥5個字母(提示ME復(fù)發(fā)或惡化)；3)BCVA較上次隨訪提升≥5個字母(提示患者BCVA仍有提升空間)；4)CMT＞300 μm或CMT較隨訪期內(nèi)最低值升高＞50 μm。

Ahn等[17]比較了貝伐單抗連續(xù)3次Q1M的固定治療方案與PRN方案，發(fā)現(xiàn)兩種方案中BRVO患者的BCVA或CMT改變在6個月的隨訪期內(nèi)無差異，但PRN組平均注射次數(shù)[(1.8±0.8)次]顯著低于固定治療方案組[(3.4±0.5)次]，提示PRN方案在短期內(nèi)能以更少的注射次數(shù)為BRVO患者爭取到與固定治療方案相似的治療效果。

PRN治療方案繼續(xù)發(fā)展，結(jié)合了固定治療方案與單純PRN方案兩者的特點(diǎn)，包含初始的“負(fù)荷期”與后續(xù)的“維持期”。SHORE研究[18]表明：經(jīng)過7次連續(xù)抗VEGF治療后BCVA達(dá)到穩(wěn)定者，在第8～15個月無論繼續(xù)Q1M治療還是轉(zhuǎn)而接受PRN治療，其BCVA時間變化率、BCVA的提升及CMT的降低均無顯著差異，這提示病情得到一定控制后的ME復(fù)發(fā)不會對最終視力結(jié)局產(chǎn)生不利影響，PRN方案的療效值得肯定。MARVEL研究[19]發(fā)現(xiàn)：1+PRN治療方案(負(fù)荷期予以1次注射，維持期每月隨訪并決定是否需要再次注射)能顯著改善BRVO患者的視力、降低CMT，且通常不需要補(bǔ)救性視網(wǎng)膜光凝治療。ROCC研究[20]顯示：接受雷珠單抗3+PRN治療方案(負(fù)荷期內(nèi)行連續(xù)3次Q1M方案，維持期內(nèi)每月隨訪并決定是否需要再次注射)的CRVO患者中，80%(12只眼)在6個月內(nèi)需要3次以上抗VEGF治療，因此他們認(rèn)為即便是負(fù)荷期已行3次抗VEGF治療，維持期的PRN治療對于保持患者的視力獲益依然是必要的。近年來越來越多的臨床研究[21-23]證實(shí)了3+PRN方案治療RVO繼發(fā)ME的有效性及安全性。結(jié)果見表2。

為比較1+PRN和3+PRN方案的差異，探討進(jìn)一步減少注射次數(shù)的可能性，有研究對比了這兩種方案的療效和總注射次數(shù)。Ito等[24]認(rèn)為貝伐單抗治療BRVO無論是采用1+PRN還是3+PRN方案，均能顯著提高BCVA和降低CMT，且1+PRN方案的總注射次數(shù)更少。蔡騏等[25]對BRVO患者為期12個月、Osaka等[26]對CRVO患者為期12個月、富莉莉等[27]對RVO患者6個月的研究也報道了1+PRN方案的總注射次數(shù)少于3+PRN方案。然而，Miwa等[28]開展的一項(xiàng)前瞻性研究雖再一次證實(shí)了雷珠單抗1+PRN和3+PRN方案治療CRVO在12個月時的療效及安全性無明顯差異，但兩組間的總注射次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。趙宏錕等[29]對康柏西普治療BRVO的6個月研究也提示，1+PRN方案對減少總注射次數(shù)的作用似乎并不大。LUMINOUS研究[30]是一項(xiàng)為期5年的全球、前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽的研究，它觀察了真實(shí)世界中眼底病患者使用雷珠單抗的實(shí)際情況，其中對BRVO的報道顯示：接受3+PRN方案治療者總注射次數(shù)雖多于負(fù)荷期未接受3針治療者，但前者在治療12個月后有更高的視力獲益。結(jié)果見表2。

表2 PRN治療方案的研究結(jié)果Table 2 Research results of PRN treatment regimen

續(xù)表2

使用的抗VEGF藥物種類不相同，可能是各個實(shí)驗(yàn)比較PRN方案總注射次數(shù)結(jié)論不一致的原因之一。BRVO患者的預(yù)后通常優(yōu)于CRVO患者[31-32]，各個研究納入的RVO亞型不盡相同可能也是結(jié)論不一致的原因。此外可能的原因還有樣本量、隨訪時間、患者基線BCVA、再治療標(biāo)準(zhǔn)等。

雖然不同的PRN方案總注射次數(shù)是否有差異仍有爭議，但上述研究展示了PRN方案在臨床應(yīng)用中的實(shí)際情況，為臨床醫(yī)生提供了切實(shí)的抗VEGF治療方案參考。

3 穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)使的PRN 治療方案

嚴(yán)格來說，穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)使的PRN治療方案依然屬于PRN治療方案的一種，但該方案強(qiáng)調(diào)暫停或重啟抗VEGF治療應(yīng)以BCVA的連續(xù)穩(wěn)定性為參考標(biāo)準(zhǔn)，主要包含3個連續(xù)的階段——治療啟動、暫停、重啟。1)初始的抗VEGF治療為Q1M固定治療方案，直至BCVA達(dá)到穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)。2)滿足連續(xù)3次隨訪BCVA穩(wěn)定的條件后，即可暫?？筕EGF治療，而保持每月1次的隨訪頻率。3)隨訪時若出現(xiàn)由疾病活動導(dǎo)致的視力下降，則重啟治療，直到視力重新恢復(fù)連續(xù)3次隨訪穩(wěn)定的狀態(tài)[33]。

BRIGHTER研究[33-34]表明：BRVO患者接受雷珠單抗的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)使的PRN治療方案后，無論是否聯(lián)合激光治療，均可快速提升視力，且視力獲益至少可以維持24個月。BLOSSOM研究[35]在亞洲的BRVO患者中也得出了相似的結(jié)論，盡早開始抗VEGF治療有利于視力提升，穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)使的PRN治療方案對視力的改善效果可持續(xù)至少12個月。結(jié)果見表3。

表3 穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)使的PRN治療方案的研究結(jié)果Table 3 Research results of stabilization criteria-driven PRN treatment regimen

穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)使的PRN治療方案較之傳統(tǒng)PRN方案，強(qiáng)調(diào)了BCVA連續(xù)穩(wěn)定的重要性，但缺憾是仍需要患者每月隨訪，這種高頻率的隨訪要求在臨床實(shí)踐中存在長期依從性不佳的可能，并且判斷病情復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)僅有視力這一單一維度，對患者病情的評估略顯片面。

4 治療與延長方案

T&E 方案是一種基于某些指征來延長、維持或縮短治療間隔的治療方法，分為負(fù)荷期和T&E 階段。患者在負(fù)荷期接受至少連續(xù)3 次的Q1M固定治療，直至在連續(xù)3 次隨訪中達(dá)到BCVA的穩(wěn)定，進(jìn)入T&E階段。在T&E階段，每次隨訪時需進(jìn)行1次抗VEGF治療。若隨訪時沒有發(fā)現(xiàn)活動性病灶，則下次隨訪時間每次延長2周，至多可延長至間隔3個月進(jìn)行一次抗VEGF治療；若發(fā)現(xiàn)任意一項(xiàng)疾病活動性指征，則下次隨訪間隔縮短2周，直至重新回到Q1M固定治療。疾病的活動性指征一般包括BCVA下降＞5個字母、眼底出血、O CT上出現(xiàn)視網(wǎng)膜層間積液或視網(wǎng)膜下積液等[36-37]。

Hosogi等[38]報道了雷珠單抗T&E方案的有效性，認(rèn)為T&E 方案尤其對視力較差、年齡較大以及主(major)視網(wǎng)膜靜脈發(fā)生了阻塞的BRVO患者有效。Dirani等[39]認(rèn)為雷珠單抗的T&E 方案穩(wěn)定地延長了CRVO患者隨訪與治療的時間間隔。Guichard等[40]的研究顯示：雷珠單抗T&E組的注射次數(shù)雖顯著多于PRN組，但T&E 組患者獲得了更好的視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)結(jié)果。SCORE2的延長研究[41]表明：在對抗VEGF藥物反應(yīng)性良好的RVO患者中，T&E方案較Q1M固定治療方案顯著減少了總注射次數(shù)，且兩種方案療效一致。結(jié)果見表4。

表4 T&E治療方案的研究結(jié)果Table 4 Research results of T&E treatment regimen

對于不易復(fù)發(fā)ME的患者，每月1次注射的固定治療方案可能屬過度治療，但對于頻繁復(fù)發(fā)ME的患者，PRN方案則可能治療不足[42-43]。T&E方案最突出的特點(diǎn)是根據(jù)個體的病情變化來確定合適的隨訪及治療時間間隔，并且評估標(biāo)準(zhǔn)綜合考量了BCVA、視網(wǎng)膜厚度、OCT特征等多個維度。T&E方案可以說是一種以最小化疾病復(fù)發(fā)、最大化視力改善為目的的定制化治療方案。

5 結(jié)語

擁有大量高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的固定治療方案顯然在改善并維持視力上具備突出優(yōu)勢，但該方案在實(shí)際臨床工作中的治療及隨訪成本較高，且玻璃體腔內(nèi)注射屬于有創(chuàng)操作，反復(fù)注射抗VEGF藥物增加了患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，患者依從性可能不佳；PRN方案較固定治療方案減少了注射次數(shù)，但對頻繁復(fù)發(fā)ME的患者可能存在治療不足的風(fēng)險，并且1+PRN與3+PRN方案總注射次數(shù)的比較仍存在爭議；穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)使的PRN治療方案較傳統(tǒng)PRN方案強(qiáng)調(diào)了視力連續(xù)穩(wěn)定的重要性，但仍需要患者進(jìn)行每月一次的頻繁隨訪；T&E治療方案判斷病情變化的標(biāo)準(zhǔn)更多元化，同時由于制定了“個性化”的隨訪及治療間隔，在保證療效的同時降低了治療和隨訪成本，但對患者管理的要求較高，實(shí)際臨床應(yīng)用中較為復(fù)雜。雖然現(xiàn)行的抗VEGF治療方案仍不完美或存在爭議，但綜合而言T&E方案可能是治療多種視網(wǎng)膜血管性疾病中更為通用且合適的一種治療策略[37]。

抗VEGF藥物在治療RVO等視網(wǎng)膜血管病變中起到了重要作用，未來的研究除了注重探討各個方案的療效、注射次數(shù)、隨訪頻率外，還可著眼于探索頑固性或復(fù)發(fā)性ME患者的預(yù)測因素、對抗VEGF藥物無(低)應(yīng)答患者的特征、其他劑量或聯(lián)合激素的抗VEGF方案、結(jié)束抗VEGF治療的時機(jī)及判斷標(biāo)準(zhǔn)等，以針對不同的疾病特點(diǎn)設(shè)計出更完善的抗VEGF治療方案。