不同時(shí)間窗應(yīng)用GnRH-a對(duì)OEMC患者術(shù)后卵巢儲(chǔ)備及自然生育功能的影響

蔡賓，徐曉芳，王棋

(德陽(yáng)市人民醫(yī)院婦科，四川 德陽(yáng) 618000)

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(ovarian endometriotic cyst，OEMC)為子宮內(nèi)膜異位癥最常見(jiàn)的一種類型，占盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的17%～44%，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等[1-2]。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全明確。部分學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位與經(jīng)血逆流種植、免疫炎癥反應(yīng)、體腔上皮化生、血管及淋巴轉(zhuǎn)移等相關(guān)，異位灶可侵及全身各個(gè)部位，但以盆腔臟器及壁腹膜最多見(jiàn)[3-4]。目前，臨床上治療OEMC主要以腹腔鏡手術(shù)為主，然而由于子宮內(nèi)膜異位部位易浸潤(rùn)并破壞卵巢組織，且與正常卵巢組織分界不清，手術(shù)過(guò)程中易損傷正常卵巢組織而導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能降低，影響患者的自然生育功能[3]。近年來(lái)，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)因與垂體中GnRH-a受體具有較強(qiáng)的親和力，能夠通過(guò)降低促性腺激素水平而抑制卵巢功能，被廣泛應(yīng)用于OEMC腹腔鏡手術(shù)切除的輔助治療[5]。但有關(guān)GnRH-a不同應(yīng)用方式及應(yīng)用時(shí)間對(duì)OEMC患者術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能影響的爭(zhēng)議較大[6-7]。本研究主要對(duì)比分析不同時(shí)間窗應(yīng)用GnRH-a對(duì)OEMC患者術(shù)后卵巢儲(chǔ)備及自然生育功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年1月德陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的124例OEMC患者的臨床資料，按照治療方法不同分為術(shù)前用藥組和術(shù)后用藥組，每組62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合OEMC的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[8]手術(shù)指征；②年齡20～39歲；③術(shù)后有自然生育要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入選前6個(gè)月內(nèi)有激素類藥物或治療史；②合并有子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征等疾病；③合并有嚴(yán)重的重要器官功能障礙性疾病，無(wú)法耐受手術(shù)治療；④合并有惡性或可疑惡性腫瘤；⑤對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；⑥處于哺乳期；⑦計(jì)劃術(shù)后行體外受精-胚胎移植。兩組患者年齡、病灶直徑等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)德陽(yáng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組OEMC患者一般資料比較

1.2方法 手術(shù)方法：常規(guī)行心電及血氧監(jiān)測(cè)，全身麻醉滿意后，患者取仰臥位，手術(shù)區(qū)常規(guī)消毒；臍上1.0 cm做1.0 cm橫行切口，置入套管針及腹腔鏡，建立人工氣腹；取臀高頭低位，腹腔鏡引導(dǎo)下，左右下腹及左中腹2、3、4孔分別置入套管針；探查盆腹腔、子宮及雙附件，給予粘連者行銳鈍性松解，最大限度地恢復(fù)盆腔正常解剖結(jié)構(gòu)；給予明顯紫色或紅褐色色素沉著部位，行電凝灼燒；給予囊腫切口，吸引器抽吸腔內(nèi)液體，繼而用分離鉗將囊壁自卵巢皮質(zhì)處鈍性剝離，自穿刺套管取出標(biāo)本并送病理檢查，修剪多余卵巢組織，活動(dòng)性出血點(diǎn)雙極鉗電凝止血，2-0可吸收線縫合卵巢并使卵巢成型；給予輸卵管傘端閉鎖者行輸卵管造口，疏通輸卵管；術(shù)畢滅菌注射用水反復(fù)沖洗盆腹腔，盆腔留置羧化聚氨基多糖醫(yī)用生物膠液(重慶惠森馳恒醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：151128)50 mL預(yù)防粘連，放置引流管，關(guān)閉氣腹，常規(guī)關(guān)腹。

術(shù)前用藥組：術(shù)前3個(gè)月開(kāi)始，皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：151219)，每次3.75 mg，每4周注射1次，共3次。術(shù)后用藥組：術(shù)后月經(jīng)來(lái)潮的第2～5天開(kāi)始，皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球，每次3.75 mg，間隔4周后，重復(fù)上述治療1次，共注射3次。

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①分別于治療前、療程結(jié)束后1、3個(gè)月(即術(shù)前用藥組術(shù)后1、3個(gè)月與術(shù)后用藥組GnRH-a療程結(jié)束后1、3個(gè)月)，月經(jīng)處于第2～5天時(shí)，抽取患者外周靜脈血5 mL，以離心半徑8 cm，3 000 r/min離心10 min取上層血清，采用放射免疫測(cè)定法檢測(cè)黃體生成素(luteotropic hormone，LH)、血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(estradiol，E2)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平。②于療程結(jié)束后6個(gè)月，比較兩組患者的臨床療效，若出血癥狀消失，視覺(jué)模擬評(píng)分(visual simulation score，VAS)為0分，影像學(xué)檢查盆腔腫物消失記為顯效；若出血減少50%以上，VAS≤3分，影像學(xué)檢查未見(jiàn)盆腔腫物記為有效；若臨床癥狀無(wú)明顯減輕甚至加重記為無(wú)效[9]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。③療程結(jié)束后2年，比較兩組患者妊娠成功率以及復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者LH、FSH、E2、AMH水平比較 治療前后LH、FSH、E2、AMH水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間LH、FSH、E2、AMH水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；LH、FSH、E2的組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.05)，療程結(jié)束后1個(gè)月降低，療程結(jié)束后3個(gè)月升高，且術(shù)后用藥組LH、FSH、E2水平低于術(shù)前用藥組(P<0.05)；AMH的組間和時(shí)點(diǎn)間不存在交互作用(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組OEMC患者LH、FSH、E2、AMH水平比較

2.2兩組患者臨床療效比較 療程結(jié)束后6個(gè)月，術(shù)前用藥組總有效率為93.55%(58/62)，術(shù)后用藥組為98.39%(61/62)，兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.876，P=0.171)；兩組臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.569，P=0.117)。見(jiàn)表3。

表3 兩組OEMC患者臨床療效比較 (例)

2.3兩組患者妊娠成功率以及復(fù)發(fā)情況比較 療程結(jié)束后隨訪2年，術(shù)后用藥組患者累計(jì)自然妊娠率高于術(shù)前用藥組[66.13%(41/62)比46.78%(29/62)](χ2=4.724，P=0.023)。術(shù)前用藥組有效及顯效患者的復(fù)發(fā)率為12.07%(7/58)，術(shù)后用藥組為6.56%(4/61)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.077，P=0.236)。

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有生長(zhǎng)功能的內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮肌層、被覆內(nèi)膜以及子宮以外部位的一種現(xiàn)象，具有浸潤(rùn)、增生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等“惡性”特征，可影響患者的自然妊娠情況。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者中30%～50%合并有不孕，不孕癥患者中25%～50%合并有子宮內(nèi)膜異位癥[10]。OEMC為子宮內(nèi)膜異位癥最常見(jiàn)的一種類型，可導(dǎo)致患者卵巢及輸卵管功能異常而出現(xiàn)痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等。近年來(lái)隨著子宮內(nèi)膜異位癥研究的深入發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥作為一種雌激素依賴性疾病，通過(guò)抑制雌激素分泌促使異位內(nèi)膜萎縮、退化、壞死成為治療該病的重要組成部分[11]。GnRH-a作為OEMC腹腔鏡手術(shù)切除的輔助治療手段在臨床取得了一定療效[12-13]，但有關(guān)其不同應(yīng)用方式對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能及自然生育功能的影響爭(zhēng)議較大。

子宮內(nèi)膜異位病灶累及卵巢以及手術(shù)切除異位病灶均可影響患者的卵巢儲(chǔ)備功能，如內(nèi)膜異位導(dǎo)致的盆腔粘連可影響輸卵管的通暢度，拾卵及卵母細(xì)胞運(yùn)輸[14]；異位種植灶分泌的孕激素、E2可吸引并激活巨噬細(xì)胞分泌血管生成因子、生長(zhǎng)因子以及白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子等炎癥細(xì)胞因子，不僅影響精子及胚胎活性，還可影響卵母細(xì)胞紡錘體的形成[15]；催乳素水平異常升高可通過(guò)阻斷E2的作用而干擾下丘腦功能，進(jìn)而影響正常的排卵過(guò)程[16]；異位種植灶引發(fā)的孕激素抵抗可通過(guò)抑制孕激素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而影響子宮內(nèi)膜與受精卵的發(fā)育，致使子宮內(nèi)膜容受性降低，影響受精卵的著床[17]；手術(shù)中不可避免地切除部分正常卵巢組織，對(duì)卵巢造成不可逆性機(jī)械損傷，且隨著卵巢囊腫的剝離還可移除正常卵泡[18]；手術(shù)應(yīng)激可增強(qiáng)卵巢組織炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響卵巢功能[19]。故如何有效減輕病灶本身及其手術(shù)對(duì)卵巢功能的損害程度已成為目前臨床研究的重點(diǎn)。

臨床研究證實(shí)，GnRH-a不僅可通過(guò)抑制垂體分泌促性腺激素降低卵巢分泌性激素水平，還可作用于子宮內(nèi)膜、卵巢等垂體外組織，減少前列腺素的產(chǎn)生以及內(nèi)源性早發(fā)LH峰的干擾，從而提高卵母細(xì)胞的質(zhì)量[20]，降低白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子等炎癥細(xì)胞因子以及生長(zhǎng)因子水平，改善盆腔微環(huán)境[21]。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前應(yīng)用GnRH-a相比，術(shù)后用藥組患者LH、FSH、E2低于術(shù)前用藥組，AMH水平明顯高于術(shù)前用藥組?？梢?jiàn)，術(shù)后應(yīng)用GnRH-a更有利于提高卵巢儲(chǔ)備功能及自然生育能力。分析其原因可能為術(shù)前應(yīng)用GnRH-a雖可有效縮小囊腫大小，增加內(nèi)膜異位細(xì)胞凋亡，減少手術(shù)對(duì)卵巢的創(chuàng)傷，但易導(dǎo)致術(shù)中微小病灶的遺漏，致使術(shù)后卵巢功能恢復(fù)后內(nèi)膜異位病灶病理生理機(jī)制重新啟動(dòng)而影響卵巢功能及自然生育能力[22]。而術(shù)后輔以GnRH-a治療，可使卵巢暫時(shí)性休眠，進(jìn)而減少子宮血液供應(yīng)及炎癥因子的分泌，促進(jìn)卵巢的修復(fù)，從而提高卵巢功能及自然生育能力[23]。本研究結(jié)果顯示兩組臨床療效及復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與本研究樣本量較小有關(guān)，有待后期進(jìn)一步加大樣本量深入研究。

綜上所述，給予OEMC患者應(yīng)用GnRH-a治療時(shí)，相較于術(shù)前應(yīng)用GnRH-a，術(shù)后應(yīng)用GnRH-a更有利于提高患者的卵巢儲(chǔ)備功能及自然生育能力。