2型糖尿病患者血脂水平與慢性腎臟病的相關性研究

趙時迪，陶宜瑩，樂 悅，王佳欣，趙 凡，周 玲

（蘇州大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006）

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease,DKD）是糖尿病微血管病變之一，是目前導致慢性腎臟病（chronic kidney diseases, CKD）和終末期腎病最常見的原因[1]。越來越多的證據(jù)表明，致動脈粥樣硬化性血脂異常可能在微血管并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用[2]。血清甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白（HDL-C）可能與CKD具有一定的相關性[3-4]，CKD患者的血脂異常更是有其自身的特點。本研究旨在評估在2型糖尿?。═2DM）患者中，血脂水平及其他臨床指標與CKD的相關性，以期加強對DKD的預防及治療，改善患者長期預后。

1 資料和方法

1.1 研究對象 調(diào)取蘇州大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科2019年1月—2019年12月165 例T2DM住院患者臨床資料，并用EXCEL表格記錄。所有患者平均年齡61歲，男性94 例（57%），女性71 例（43%）。

T2DM的診斷標準采用WHO 1999版標準，采用靜脈血漿葡萄糖水平作為診斷指標，符合以下至少一項，且在不同日的兩次及以上的檢查結果均符合：(1)空腹血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L；(2)隨機血漿葡萄糖（任意時間）≥11.1 mmol/L，并具有多飲、多食、多尿、消瘦等糖尿病癥狀；(3)口服葡萄糖耐量試驗中，2小時血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L。CKD診斷標準采用2007年K/DOQI指南：各種原因引起的腎臟結構和功能障礙≥3 個月，包括腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常；或不明原因的GFR下降（＜60 mL/(min·1.73m2)）超過3 個月。

T2DM患者中, 根據(jù)是否存在慢性腎臟病分為非CKD組和CKD組。根據(jù)估計的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）將CKD患者分為3組：CKD早期組：eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)；CKD中期組：30 mL/(min·1.73m2)≤eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)；CKD晚期組：eGFR≥60 mL/(min·1.73m2)。

蛋白尿的評價指標采用K/DOQI指南推薦的尿白蛋白肌酐比（urinary albumin/creatinine ratio,UACR）。將CKD患者根據(jù)UACR水平分為：微量白蛋白尿組：UACR 30～300 mg/g；大量白蛋白尿組：UACR＞300 mg/g。

本研究排除標準：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿??；②原發(fā)性或其他繼發(fā)性腎小球腎病患者；③合并嚴重動脈粥樣硬化、心腦血管疾病、卒中患者；④嚴重感染患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥各種原因導致的急性腎功能不全患者；⑦有原發(fā)性高脂血癥或家族性高脂血癥患者；⑧近6 個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素或其他影響血脂代謝的藥物；⑨臨床資料或輔助檢查結果不完整者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 記錄患者性別、年齡、糖尿病病程、收縮壓、舒張壓、身高質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、吸煙狀況等一般情況；TG、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、HDL-C、糖化血紅蛋白、尿酸、超敏C反應蛋白、血紅蛋白、白蛋白、UACR等實驗室指標。根據(jù)CKD-EPI公式計算eGFR水平。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用統(tǒng)計學軟件SPSS 24.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布，兩組間比較采用t檢驗，以平均數(shù)±標準差表示；三組及以上比較采用方差分析，并采用最小顯著差異（LSD）法進行多重比較；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，以例（%）表示。顯著性檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 非CKD組和CKD組臨床資料比較 兩組在性別、年齡、TG、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、白蛋白、血紅蛋白、尿酸的比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中，CKD組TG高于非CKD組（P＝0.008）；而在吸煙狀況、LDL-C、HDL-C、TC、BMI、糖尿病病程、超敏C反應蛋白的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 非CKD組、CKD組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between CKD group and non CKD group

2.2 非CKD組和CKD患者中微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組血脂水平比較 方差分析結果提示TG在三組之間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.015）。多重比較提示大量白蛋白尿組的TG水平高于非CKD組（P＝0.004）。（表2，表3）

表2 非CKD組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組血脂水平比較（±s）Tab.2 Comparison of blood lipid levels among non CKD group, microalbuminuria group and macroalbuminuria group

表2 非CKD組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組血脂水平比較（±s）Tab.2 Comparison of blood lipid levels among non CKD group, microalbuminuria group and macroalbuminuria group

指標 非CKD組（n＝72） 微量白蛋白尿組（n＝32） 大量白蛋白尿組（n＝61） F/χ2 P TG（mmol/L） 1.6±1.1 2.0±1.3 2.3±1.8 4.298 0.015 LDL-C（mmol/L） 2.6±0.8 2.9±1.5 2.6±1.2 1.162 0.316 HDL-C（mmol/L） 1.1±0.3 1.0±0.3 1.1±0.3 0.285 0.753 TC（mmol/L） 4.5±1.2 4.9±1.3 5.0±2.0 1.781 0.172

表3 血清TG在三組之間多重比較結果Tab.3 Triglyceride in multiple comparison results between three groups

2.3 非CKD組和CKD早、中、晚期血脂水平比較 方差分析結果提示LDL-C在四組之間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.037）。多重比較提示CKD早期組LDL-C高于非CKD組（P＝0.038），而CKD晚期組患者LDL-C低于CKD早期組（P＝0.005）。（表4，表5）

表4 非CKD組和CKD早、中、晚期組血脂水平比較（±s）Tab.4 Comparison of blood lipid levels between non CKD group and early, middle and late CKD groups

表4 非CKD組和CKD早、中、晚期組血脂水平比較（±s）Tab.4 Comparison of blood lipid levels between non CKD group and early, middle and late CKD groups

指標 非CKD組（n＝72）CKD早期組（n＝27）CKD中期組（n＝30）CKD晚期組（n＝36） F/χ2 P TG（mmol/L） 1.6±1.2 2.1±1.5 2.0±1.6 2.3±1.6 2.448 0.066 LDL-C（mmol/L） 2.6±0.8 3.1±1.9 2.8±1.1 2.3±0.9 2.902 0.037 HDL-C（mmol/L） 1.1±0.3 1.0±0.3 1.1±0.4 1.0±0.3 0.681 0.565 TC（mmol/L） 4.6±1.2 5.4±2.1 5.0±1.8 4.5±1.3 2.450 0.065

表5 血清LDL-C在四組之間多重比較結果Tab.5 Low density lipoprotein in multiple comparison results between four groups

2.4 T2DM合并CKD的Logistic回歸分析 為探討T2DM患者發(fā)生CKD的危險因素，將非CKD組、CKD組臨床資料比較（表1）中P＜0.3的變量納入單因素Logistic回歸模型。單因素Logistic回歸分析結果提示，性別、年齡、TG、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、白蛋白、血紅蛋白、尿酸水平與CKD的發(fā)生有關，其中，高TG為CKD發(fā)病的危險因素，CKD發(fā)病的危險因素還有高齡及高水平收縮壓、糖化血紅蛋白、尿酸；而女性及高水平舒張壓、白蛋白、血紅蛋白為CKD發(fā)病的保護因素。（表6）

表6 T2DM合并CKD的單因素Logistic回歸分析Tab.6 Univariate Logistic regression analysis of T2DM with CKD

多因素Logistic回歸分析結果提示，高收縮壓、糖化血紅蛋白、尿酸為CKD發(fā)病的獨立危險因素；而高舒張壓、白蛋白、血紅蛋白為CKD發(fā)病的獨立保護因素。（表7）

表7 T2DM合并CKD的多因素Logistic回歸分析Tab.7 Multivariate Logistic regression analysis of T2DM with CKD

3 討論

隨著我國國民生活水平的提高及飲食結構的調(diào)整，我國糖尿病發(fā)病率越來越高，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率也隨之增高，DKD是糖尿病最常見且最嚴重的并發(fā)癥之一，是目前導致CKD的最常見原因[1]。與此同時，高脂血癥的患病率在我國逐年增加，2002年全國營養(yǎng)與健康調(diào)查結果顯示：我國高脂血癥患病率為18.6%，到2014年患病率已高達41.9%[5]。

有研究[6]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的血脂異常易導致糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生。血脂異?？梢鹉I血管粥樣硬化、腎小球硬化和小管間質(zhì)損傷，從而進一步導致腎損傷的發(fā)生發(fā)展[7]。較高的TG、LDL-C、TC、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）、TC/HDL-C、TG/HDL-C比值，以及較低的HDL-C都與CKD發(fā)生的高風險相關[8-14]。然而，在T2DM患者中，血脂水平與CKD的因果關系相關研究較少，仍需要進一步研究。

本研究納入165 例T2DM患者，發(fā)現(xiàn)合并大量白蛋白尿CKD患者TG高于非CKD患者；CKD早期LDL-C高于非CKD患者，而隨著CKD的進展，LDL-C未見明顯升高；TG為CKD的危險因素，高TG與CKD發(fā)病相關；同時，我們發(fā)現(xiàn)收縮壓、糖化血紅蛋白、尿酸為CKD發(fā)病的獨立危險因素，而高舒張壓、白蛋白、血紅蛋白為CKD發(fā)病的獨立保護因素。

CKD的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增長，脂質(zhì)異常導致CKD已有較多報道，然而脂質(zhì)誘導腎損害的分子機制尚不完全清楚。有研究[15-17]認為，糖尿病患者腎臟中TG的積累可能是由于脂質(zhì)攝取增強、分解代謝及外排減少所致，高TG可通過誘導泡沫細胞形成、凝血和腎內(nèi)微血栓上調(diào)、胰島素抵抗等途徑誘發(fā)腎病。低密度脂蛋白受體是介導足細胞中脂質(zhì)積聚的主要受體，高濃度葡萄糖起反饋調(diào)節(jié)作用，如果反饋失調(diào)會導致足細胞中的脂質(zhì)蓄積，從而加速CKD進展[18]。CKD中脂肪酸氧化的減少可能引起能量的耗竭與腎小管間隙內(nèi)脂質(zhì)的積聚，進而導致細胞凋亡和去分化，最終引起腎臟纖維化和終末CKD的進展[19]。脂質(zhì)代謝異常、炎癥反應、足細胞功能障礙和腎臟損害之間存在顯著相關性[20]。趙亮[21]通過對糖尿病患者和糖尿病合并CKD患者比較發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并CKD患者的TG、TC水平均顯著升高，而HDL-C濃度顯著降低，且與腎臟損害的進展相關[11]。林昶等[22]發(fā)現(xiàn)，隨尿蛋白的增加，T2DM患者的TG水平呈上升趨勢，T2DM患者血脂異常是發(fā)生腎臟損害的重要危險因素之一。

白蛋白尿是反應腎臟損傷的一個敏感指標，它對于DKD的早期診斷具有重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)TG與大量蛋白尿的發(fā)生有關，有研究[23]認為，腎小球基底膜損害導致白蛋白尿的發(fā)生，同時，腎小球基底膜的脂質(zhì)沉積會加重腎小球的硬化，從而加重腎臟損害。CKD早期患者LDL-C水平高于非CKD患者，這可能與LDL-C參與血管損傷、炎癥反應等過程，從而導致CKD的發(fā)生有關[24]。有研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，隨著CKD的進展，常合并高TG及較低的LDL-C水平，這與本研究發(fā)現(xiàn)LDL-C水平并未隨著CKD的進展而升高較為一致。

綜上所述，血脂異常與CKD發(fā)生發(fā)展相關，TG水平增高與大量蛋白尿發(fā)生有關，高TG為CKD的危險因素。積極采取調(diào)脂治療對預防和延緩糖尿病腎臟損害的發(fā)生，及由此導致的CKD可能有一定的作用，同時控制血糖、血壓、血尿酸水平，提高營養(yǎng)狀況亦是重要的臨床措施。