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    DOE(試驗(yàn)設(shè)計(jì))在原料藥工藝優(yōu)化中的應(yīng)用

    2021-06-11 08:03:18陳靜
    天津化工 2021年3期

    陳靜

    (天津生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院,天津 300350)

    DOE(Design of Experiment)試驗(yàn)設(shè)計(jì),一種安排實(shí)驗(yàn)和分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法;試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要對試驗(yàn)進(jìn)行合理安排,以較小的試驗(yàn)次數(shù)、較短的試驗(yàn)周期和較低的試驗(yàn)成本,獲得理想的試驗(yàn)結(jié)果以及得出科學(xué)的結(jié)論。

    DOE的應(yīng)用方向:為原料選擇最合理的配方;為生產(chǎn)過程選擇最合理的工藝參數(shù);解決那些久經(jīng)未決的“頑固”品質(zhì)問題;縮短新產(chǎn)品開發(fā)周期;提高現(xiàn)有產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量;為新或現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備或檢測設(shè)備選擇最合理的參數(shù)等。

    另一方面,試驗(yàn)過程通過數(shù)據(jù)表現(xiàn)出來的變異,實(shí)際上來源于兩部分:一部分來源于試驗(yàn)過程本身的變異,一部分來源于測量過程中產(chǎn)生的變差,進(jìn)行MSA測量系統(tǒng)分析可以知道試驗(yàn)過程表現(xiàn)出來的變異有多接近過程本身真實(shí)的變異。

    1 項(xiàng)目簡介

    埃索美拉唑,即S-奧美拉唑,是由瑞典Astra公司分離合成的全球第一個(gè)單一異構(gòu)體的質(zhì)子泵抑制劑,開發(fā)鹽類包括鎂鹽(口服制劑)和鈉鹽(注射劑),其口服制劑埃索美拉唑鎂,最早于2000年12月在瑞典上市,隨后于2001年在美國、加拿大、歐洲等地獲準(zhǔn)上市,商品名:NEXIUM,劑型包括腸溶膠囊(美國)、腸溶片(歐洲、加拿大)、腸溶干混懸劑。2003年9月,瑞典又率先上市了埃索美拉唑注射用粉針劑,含埃索美拉唑鈉,商品名:NEXIUM。2005年美國FDA批準(zhǔn)注射用埃索美拉唑鈉上市,商品名:NEXIUM IV,適應(yīng)癥為:口服療法不可行或不適用時(shí),替代口服療法短期治療成年患者和1~17歲兒科患者伴有EE的GERD。2007年批準(zhǔn)進(jìn)口注射用埃索美拉唑鈉(由阿斯利康制藥有限公司分包裝),2012年批準(zhǔn)進(jìn)口原料藥埃索美拉唑鈉。另外,我國分別于2004年和2009年批準(zhǔn)在華企業(yè)阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)埃索美拉唑鎂腸溶片和注射用埃索美拉唑鈉。目前國內(nèi)市場上既有埃索美拉唑進(jìn)口產(chǎn)品也有國產(chǎn)產(chǎn)品,商品名均為:耐信,完全由阿斯利康制藥有限公司(及其母公司AstraZeneca)壟斷。由于專利限制,目前國內(nèi)企業(yè)無法開發(fā)埃索美拉唑鎂口服制劑,而限制開發(fā)注射用埃索美拉唑鈉的專利已于2014年5月26日到期[1~5]。

    2 工藝描述

    化合物(2)即為S-奧美拉唑,其是由化合物(1),通過下列反應(yīng)制得[1,2]:

    將甲苯50mL加入反應(yīng)瓶中、加入化合物(1)10.0g、D-酒石酸二乙酯8.0g、水0.2g,攪拌升溫至70℃,待固體全溶后,70℃攪拌2.0h,加入鈦酸異丙酯4.8g,保溫?cái)嚢?h。降溫至-10℃,滴加4.2gN,N-二異丙基乙胺。滴畢,控制溫度不高于-5℃滴加6.2g過氧化氫異丙苯。滴加完畢,升溫至20℃反應(yīng),HPLC監(jiān)控原料反應(yīng)2h情況。

    本步反應(yīng)中存在的主要問題是化合物1反應(yīng)不完全,以及以下氧化雜質(zhì)較大,不易除去,從而嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量。雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下:

    3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果分析

    化合物(2)合成,采用DOE設(shè)計(jì)10組不同投料比的進(jìn)行投料,分別以監(jiān)控反應(yīng)2h后的雜質(zhì)生成量及原料剩余量為指標(biāo),HPLC結(jié)果見表1。

    表1 鉛鎘離子檢測靈敏度測試結(jié)果

    經(jīng)過DOE軟件分析(等值線圖)結(jié)果(見圖1~6)。

    圖1

    圖2

    圖3

    由圖1~3分析可知:當(dāng)固定酒石酸二乙酯的量為1.5倍物質(zhì)的量比時(shí),相同水用量的條件下雜質(zhì)隨鈦酸異丙酯的增大而增大;相同鈦酸異丙酯條件下,雜質(zhì)隨水變化不大,略有增大;大部分雜質(zhì)水平都<0.5%。當(dāng)固定酒石酸二乙酯的量為1.3倍物質(zhì)的量比時(shí),相同水用量的條件下雜質(zhì)隨鈦酸異丙酯的增大而增大;相同鈦酸異丙酯條件下,雜質(zhì)隨水變化不大,略有減小;大部分雜質(zhì)水平都<2.5%。當(dāng)固定酒石酸二乙酯的量為1.1倍物質(zhì)的量比時(shí),相同水用量的條件下雜質(zhì)隨鈦酸異丙酯的增大而增大;相同鈦酸異丙酯條件下,雜質(zhì)隨水變化不大,略有減小;大部分雜質(zhì)水平都<4%。所以酒石酸二乙酯的量是影響雜質(zhì)砜產(chǎn)生的最主要因素,隨著酒石酸二乙酯的量的增加,雜質(zhì)砜小于1.0%的區(qū)域面積顯著增加。

    圖4

    圖5

    由圖4,5分析可知:鈦酸異丙酯與水的交互作用影響化合物(1)的剩余,但是化合物(1)的剩余可以通過延長反應(yīng)時(shí)間來進(jìn)一步降低。在滿足成本及雜質(zhì)控制基礎(chǔ)上,選定圖6中的設(shè)計(jì)空間(矩形圖)。

    圖6

    結(jié)合之前的研究數(shù)據(jù),在設(shè)計(jì)空間內(nèi)選定參數(shù):D-酒石酸二乙酯、鈦酸異丙酯、水的物質(zhì)的量比為1.10∶0.55∶0.33(紅點(diǎn))。

    將得到的最優(yōu)條件與原實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對比,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表2。

    表2

    上述結(jié)果表明:使用DOE優(yōu)化得到的物料比進(jìn)行實(shí)驗(yàn),反應(yīng)液的雜質(zhì)生成量和原料化合物(1)的剩余都明顯減小。

    通過DOE實(shí)驗(yàn)確定的配比為化合物(1):D-酒石酸二乙酯∶鈦酸異丙酯∶N,N-二異丙基乙胺∶過氧化氫異丙苯∶純化水=1.0∶1.10∶0.55∶1.13∶1.37∶0.33。通過優(yōu)化后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了該投料比反應(yīng)液中氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生明顯減小,降低了反應(yīng)液中氧化雜質(zhì)大的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)使原料反應(yīng)更徹底,可以極好的降低成本,提高轉(zhuǎn)化率及收率,更有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

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