雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑治療絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者效果觀察

陳晶晶 蔡俊男 李曉一 陳勇華

精神分裂癥是臨床常見病及多發(fā)病，其發(fā)病率、致殘率高而治愈率低[1]，臨床癥狀主要包括陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知缺陷等，存在多樣性和復(fù)雜性[2]。藥物治療是目前主要治療方式，但對陰性癥狀的治療效果欠佳[3]。研究表明，女性精神分裂癥患者發(fā)病率明顯高于男性，且以絕經(jīng)期女性為主，這與絕經(jīng)期婦女雌激素水平持續(xù)降低有關(guān)[4]。目前臨床上尚缺乏治療絕經(jīng)期女性精神分裂癥的有效藥物。根據(jù)絕經(jīng)期婦女雌激素水平的特點(diǎn)，Galletly等[5]提出“雌激素保護(hù)假說”。張雪姣等[6]研究證實(shí)，雌激素具有保護(hù)神經(jīng)的作用。雷洛昔芬是第2代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，臨床上常用于預(yù)防與治療絕經(jīng)期后婦女骨質(zhì)疏松癥[7]，但用于女性精神分裂癥的臨床報(bào)道較少。因此，本研究就雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑治療絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者的療效進(jìn)行觀察，并與僅用阿立哌唑治療的患者進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2020年1月東陽市第七人民醫(yī)院收治的76例絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑治療）和對照組（僅阿立哌唑治療），每組38例。觀察組患者年齡50～65（57.11±3.28）歲；病程 1～7（3.67±0.23）個(gè)月；婚姻狀況：已婚 27 例，離異5例，喪偶6例。對照組患者年齡51～66（58.01±3.19）歲；病程 1～8（3.62±0.21）個(gè)月；婚姻狀況：已婚28例，離異5例，喪偶5例。兩組患者年齡、病程、婚姻狀況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）絕經(jīng)期女性（連續(xù)停經(jīng)＞1年）；（2）符合國際疾病分類第10版關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）依從性較好；（4）有顯著的陰性癥狀（陽性和陰性精神癥狀評定量表中1個(gè)及以上陰性癥狀≥4分）；（5）阿立哌唑持續(xù)治療半年以上且穩(wěn)定期＞1個(gè)月；（6）未合并其他精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在精神藥物濫用史；（2）對本研究所用藥物過敏；（3）有強(qiáng)烈的自殺傾向；（4）無監(jiān)護(hù)人；（5）患有嚴(yán)重的軀體感染、內(nèi)臟器官疾病、血液及代謝等系統(tǒng)疾病；（6）存在智能障礙；（7）合并嚴(yán)重的狂躁或抑郁等情感障礙。本研究經(jīng)東陽市第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）對照組僅給予阿立哌唑（規(guī)格：10 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H20041507，上海中西制藥有限公司）10 mg/次、1次/d口服治療，2周后根據(jù)患者療效和耐受情況逐漸增加劑量，最大可增加至30 mg/次，此后劑量維持不變，每日最高劑量不超過30 mg，連續(xù)治療12周。（2）觀察組給予雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑口服治療，阿立哌唑的用法同對照組；雷洛昔芬[規(guī)格：60 mg/片（以 C28H27NO4S·HCl計(jì)），國藥準(zhǔn)字：J20171080，法國PATHEON（禮來蘇州制藥有限公司分裝）]60 mg/次、1次/d，連續(xù)治療 12周。（3）兩組患者治療期間均不給予其他抗精神病藥物治療，若出現(xiàn)嚴(yán)重失眠則根據(jù)具體情況給予苯二氮類藥物、心境穩(wěn)定劑或抗抑郁藥治療，若出現(xiàn)心動(dòng)過速可給予普萘洛爾治療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者治療前后血清雌二醇（estradiol,E2）水平、陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評分、陰性癥狀評定量表（scale for assessment of negative symptoms,SANS）評分、生活質(zhì)量綜合評定問卷（generic quality of life inventor-74，GQOLI-74）評分、臨床療效及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.1 血清E2水平檢測 治療前后采集患者肘靜脈血3～5 ml，離心后存于-40℃冰箱內(nèi)備用。使用美國Beckman Coulter公司生產(chǎn)的ACCESS 2型號免疫化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清E2水平。

1.3.2 量表評估 （1）采用PANSS評估精神分裂癥病情嚴(yán)重程度，內(nèi)容包括陽性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)和一般精神病理量表16項(xiàng)，評分0～7分，總分0～210分，得分越高表示病情越嚴(yán)重[8]。（2）采用SANS評估陰性癥狀，內(nèi)容包括注意障礙3項(xiàng)、興趣缺乏5項(xiàng)、意志缺乏4項(xiàng)、思維貧乏5項(xiàng)和情感淡漠7項(xiàng)，評分0～5分，總分0～120分，得分越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重[9]。（3）采用GQOLI-74評價(jià)生活質(zhì)量，內(nèi)容包括物質(zhì)生活、社會(huì)功能、心理功能、軀體功能等4個(gè)維度20個(gè)因子，每個(gè)因子評分0～5分，總分0～100分，得分越高表示生活質(zhì)量越高[10]。

1.3.3 臨床療效評價(jià) 依據(jù)2011年人民衛(wèi)生出版社出版的《臨床精神病理癥狀學(xué)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。治愈：臨床癥狀消失且PANSS評分降低＞80%；顯效：臨床癥狀明顯改善且PANSS評分降低50%～80%；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)且PANSS評分降低30%～＜50%；無效：無變化或加重。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.4 藥物不良反應(yīng)評價(jià) 采用不良反應(yīng)癥狀量表評價(jià)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括體位性低血壓、頭暈頭痛、嗜睡、便秘、BMI增加、失眠焦慮、月經(jīng)期泌乳等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清E2水平比較 治療前，觀察組與對照組血清 E2水平分別為（146.23±1.98）、（146.19±2.31）μg/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，觀察組、對照組血清E2水平分別為（161.03±1.11）、（149.87±1.03）μg/L，較治療前均明顯升高（均P＜0.05），且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組患者PANSS評分比較 治療前，兩組患者PANSS的3個(gè)分量表評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），治療后均明顯降低（均P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者PANSS評分比較（分）

2.3 兩組患者SANS評分比較 治療前，兩組患者SANS的5個(gè)維度評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），治療后均明顯降低（均 P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者SANS評分比較（分）

2.4 兩組患者GQOLI-74評分比較 治療前，兩組患者GQOLI-74的4個(gè)維度評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），治療后均明顯升高（均P＜0.05），且觀察組明顯高于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者GQOLI-74評分比較（分）

2.5 兩組患者臨床療效比較 治療12周后，觀察組痊愈、顯效、有效、無效分別為 19、10、7、2 例，有效率為94.74%（36/38）；對照組痊愈、顯效、有效、無效分別為 13、6、9、10 例，有效率為 73.68%（28/38）。觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療過程中，觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為13.16%（5/38），明顯低于對照組的36.84%（14/38），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）

3 討論

相關(guān)數(shù)據(jù)表明，全世界精神分裂癥的終生患病率為3.8%～8.4%，其中女性發(fā)病率高于男性，城市高于農(nóng)村[11]。精神分裂癥患者病程多遷延，反復(fù)發(fā)作，部分患者因病情或社會(huì)環(huán)境等原因需要長期住院，導(dǎo)致其日常生活能力降低，出現(xiàn)活動(dòng)減少、行為退縮、情感淡漠、儀表不整等臨床表現(xiàn)，對其工作、學(xué)習(xí)及生活均造成嚴(yán)重的影響。研究表明，40歲以后女性精神分裂癥發(fā)病率高于男性，且女性患者癥狀更為嚴(yán)重、發(fā)病時(shí)間更久，絕經(jīng)期由于激素變化而發(fā)生精神疾病的概率較高[12]。因此，對絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者給予及時(shí)有效的治療，對改善患者臨床癥狀及預(yù)后具有重要意義。

目前臨床上治療精神分裂癥首選抗精神病藥物。阿立哌唑是一種新型的二代抗精神病藥物，可選擇性拮抗神經(jīng)中樞多巴胺通路來改善患者的陰性癥狀；同時(shí)還能拮抗5-羥色胺受體，進(jìn)一步發(fā)揮抗精神病的效應(yīng)[13-15]。近年來，新型輔助治療技術(shù)成為臨床研究的重點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道女性更年期雌激素功能不足與其精神分裂癥高發(fā)率有關(guān)[16]，對于絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者，可輔助采取雌激素治療[17]。雷洛昔芬是非甾體苯并噻吩衍生物，與多巴胺受體相結(jié)合可發(fā)揮與雌激素相似的作用，但不良反應(yīng)發(fā)生率低于雌激素[18]，可作為女性精神分裂癥輔助治療的潛在選擇。孫秋芳等[19]研究證實(shí)，雷洛昔芬可以明顯改善絕經(jīng)后女性精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。張曉芬等[18]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果證實(shí)，雷洛昔芬輔助治療女性精神分裂癥不僅能夠改善患者各種精神癥狀，且嚴(yán)重不良反應(yīng)較少。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組有效率明顯高于對照組，提示雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑可有效改善絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者的臨床癥狀。雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可升高女性E2水平[20]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者血清E2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療12周后均明顯升高，且觀察組高于對照組。此外，治療后，觀察組PANSS的3個(gè)分量表評分均低于對照組，提示雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑可降低絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者PANSS評分，與國外研究報(bào)道的雷洛昔芬對精神分裂患者陰性癥狀及陽性癥狀均有較好的改善作用一致[17]；但與Kianimehr等[21]報(bào)道的雷洛昔芬只對絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者的陽性癥狀有效果存在差異，分析原因可能與本研究納入的患者是陰性癥狀為主的絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者有關(guān)。

陰性癥狀能夠有效預(yù)測精神分裂癥患者的心理社會(huì)功能和長期結(jié)局，其與多巴胺功能降低有關(guān)，主要是由于前額葉多巴胺活動(dòng)性降低導(dǎo)致的。李曉曉等[22]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌激素可通過改善海馬神經(jīng)元損傷、增加腦組織單胺類遞質(zhì)含量和緩解下丘腦-垂體-腎上腺軸的亢進(jìn)來發(fā)揮圍絕經(jīng)期抗抑郁作用。既往研究報(bào)道女性絕經(jīng)后精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，可能與絕經(jīng)后女性雌激素水平降低有關(guān)[23]。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組SANS的5個(gè)維度評分均低于對照組，提示雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑可降低絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者陰性癥狀評分。分析原因可能是兩藥聯(lián)合具有協(xié)同作用，進(jìn)而有效改善絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者的陰性癥狀，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

生活質(zhì)量是評價(jià)療效的重要指標(biāo)之一。本研究對雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑治療絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示治療12周后，觀察組GQOLI-74的4個(gè)維度（物質(zhì)生活、社會(huì)功能、心理功能、軀體功能）評分均高于對照組，提示雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑治療可提高絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者的生活質(zhì)量。李麗靜等[24]研究證實(shí)，阿立哌唑可提高女性精神分裂癥患者的生活質(zhì)量，與本研究結(jié)果一致。本研究對用藥安全性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示治療過程中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，提示雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑治療絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者的安全性較高。

綜上所述，雷洛昔芬聯(lián)合阿立哌唑治療絕經(jīng)期女性精神分裂癥患者效果明顯，可有效改善患者的陰性癥狀，提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。