2-氯乙酰乙酸乙酯的連續(xù)化合成工藝

盧樂，江祥，薛建鋒，徐笑天(南通醋酸化工股份有限公司，江蘇 南通 226017)

0 引言

2-氯乙酰乙酸乙酯屬于重要的醫(yī)藥農(nóng)藥中間體。2-氯乙酰乙酸乙酯(ethyl 2-chloroacetoacetat)又稱α-氯代乙酰乙酸乙酯，是一種重要的醫(yī)藥化工原料，主要用于2-巰基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基?；邕虻鹊暮铣?。而2-巰基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基酰基噻唑又是生產(chǎn)第四代、第五代新型頭孢類抗生素不可缺少的中間體，2-氯三乙主要用于頭孢類藥物，我國是從20世紀(jì)60年代開始研發(fā)頭孢類抗生素的，如今我國臨床上應(yīng)用的品種已超過40只。頭孢菌素憑著其藥性穩(wěn)定，引起的過敏反應(yīng)只有青霉素出現(xiàn)不良反應(yīng)的25%左右等相對比較安全的優(yōu)勢，已成為我國抗感染藥物中一支強大的生力軍，在過去的5年中，國內(nèi)臨床使用的頭孢類抗生素平均增長速度已經(jīng)超過了醫(yī)藥產(chǎn)品的平均增長速度。由此可見，頭孢類藥無可爭議地成為我國現(xiàn)階段抗感染藥物市場中的領(lǐng)軍品種，所以本產(chǎn)品市場前景非常好，擁有較高的抗市場風(fēng)險能力[1-2]。

目前2-氯乙酰乙酸乙酯的合成技術(shù)均為間歇反應(yīng)，間歇反應(yīng)由于反應(yīng)過程中存在返混，氯化的副產(chǎn)物較多，因此其收率較低，一般為70%左右，其產(chǎn)品品質(zhì)較差[3-4]。因此本文通過采用以乙酰乙酸乙酯為原料，以氯化亞砜為氯化劑，采用微通道為反應(yīng)器，實現(xiàn)了2-氯乙酰乙酸乙酯的連續(xù)化反應(yīng)，大大的提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量，同時也縮短了反應(yīng)時間，可實現(xiàn)綠色連續(xù)化生產(chǎn)。

乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)式如式(1)所示：

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑規(guī)格如表1所示。

表1 試劑規(guī)格

儀器規(guī)格如表2所示。

表2 儀器規(guī)格

微通道反應(yīng)器如圖1所示。

圖1 微通道反應(yīng)器

1.2 分析方法

安捷倫氣相色譜，程序升溫，進(jìn)樣溫度為160 ℃，50 ℃保持10 min，以40 ℃/min的速率升溫至250 ℃，保持10 min，進(jìn)樣量為1 μL。

1.3 實驗步驟

工藝流程圖如圖2所示。

圖2 工藝流程圖

(1)首先將乙酰乙酸乙酯和二氯甲烷的按一定比例配制成混合液，再將混合液與氯化亞砜分別用計量泵按一定比例流量連續(xù)打入微通道反應(yīng)器，控制反應(yīng)器出料溫度為5～10 ℃；再將配制好的飽和食鹽水與反應(yīng)液連續(xù)混合分層，下層為反應(yīng)液，上層的食鹽水。

(2)在常壓條件下，對洗滌后反應(yīng)液進(jìn)行緩慢升溫，當(dāng)釜底溫度達(dá)到55 ℃，開始有二氯甲烷蒸出，直至釜溫達(dá)到100 ℃后(保證溶劑完全蒸出)，停止加熱，冷卻收集蒸餾出的溶劑；

(3)回收溶劑后，在真空度-0.1 MPa下，進(jìn)行減壓精餾，緩慢升溫，當(dāng)釜溫85～90 ℃，控制回流比為4，開始有成品蒸出，當(dāng)釜溫升至120 ℃，停止加熱，并關(guān)掉真空泵，得到合格成品，并測其色譜含量[5]。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)摩爾比的確定

在相同的反應(yīng)條件下，不同反應(yīng)物料摩爾比的考察情況如表3所示。

表3 反應(yīng)物料摩爾比

從表3可見，當(dāng)反應(yīng)摩爾比為1∶1時，乙酰乙酸乙酯的轉(zhuǎn)化率偏低，當(dāng)反應(yīng)摩爾比為1∶1.06時，反應(yīng)的選擇性下降，因此當(dāng)三乙與氯化亞砜摩爾比為1∶1.02為最佳摩爾比。

2.2 溶劑的比例的確定

在相同的反應(yīng)條件下，不同溶劑比例的考察情況如表4所示。

表4 溶劑的比例

從表4可見，當(dāng)m(二氯甲烷)：m(乙酰乙酸乙酯)=3∶1時，乙酰乙酸乙酯的選擇性偏低；當(dāng)m(二氯甲烷)：m(乙酰乙酸乙酯)=5∶1時，反應(yīng)的選擇性提高，但溶劑比再提高后，反應(yīng)收率相差不大，因此二氯甲烷與乙酰乙酸乙酯最佳質(zhì)量比為5∶1。

2.3 反應(yīng)溫度的確定

在相同的反應(yīng)條件下，不同反應(yīng)溫度的考察情況如表5所示。

表5 溫度對反應(yīng)的影響

從表5可見，當(dāng)反應(yīng)溫度偏低時，乙酰乙酸乙酯的轉(zhuǎn)化率偏低，當(dāng)溫度升高后選擇性下降，因此溫度控制在5～10 ℃時，2-氯三乙的收率最高為96.37%。

2.4 反應(yīng)停留時間的確定

在相同的反應(yīng)條件下，不同反應(yīng)停留時間的考察情況如表6所示。

表6 溫度對反應(yīng)的影響

從表6可見，連續(xù)反應(yīng)條件下，當(dāng)停留時間為5 min時，乙酰乙酸乙酯的轉(zhuǎn)化率偏低，當(dāng)停留時間為5 min時選擇性下降，因此停留時間控制在10 min時，2-氯三乙的收率最高為96.36%；相同條件下對比間歇反應(yīng)，反應(yīng)時間為2h，反應(yīng)收率僅為89.51%。

2.5 溶劑的回收

本實驗在最佳反應(yīng)條件下制得的2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)液，再對其進(jìn)行溶劑回收，按照2.3的工藝流程進(jìn)行回收，溶劑回收的具體情況如表7所示。

表7 溶劑的回收

從表7可見，二氯甲烷的平均回收率可達(dá)到90.70%(由于溶劑易揮發(fā)，所以小試溶劑有一定量的損失)，二氯甲烷平均含量達(dá)到99.59%，達(dá)到原料規(guī)格，可用于套用。

2.6 穩(wěn)定性實驗

在確定的連續(xù)反應(yīng)條件下，本實驗進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，具體實驗情況如表8所示。

表8 未套用溶劑

由上表可知，成品收率平均為92.30%，產(chǎn)品的含量均大于99.00%。

2.7 表征結(jié)果

如圖3所示，主產(chǎn)物的質(zhì)譜圖與2-氯乙酰乙酸乙酯的結(jié)構(gòu)式相符合，從而可以推斷產(chǎn)品即為2-氯乙酰乙酸乙酯。

圖3 氯三乙質(zhì)譜圖

3 結(jié)語

(1)本實驗以乙酰乙酸乙酯為原料，以氯化亞砜為氯化劑，在二氯甲烷作溶劑的條件下，在低溫和微正壓條件下反應(yīng)，采用微通道反應(yīng)器進(jìn)行連續(xù)化反應(yīng)，確定的連續(xù)反應(yīng)條件為：乙酰乙酸乙酯與氯化亞砜摩爾比為1∶1.02，m(二氯甲烷)：m(乙酰乙酸乙酯)=3∶1，反應(yīng)溫度為5～10 ℃，反應(yīng)的停留時間為10 min。

(2)在穩(wěn)定條件下，反應(yīng)收率達(dá)到96.36%，精餾收率達(dá)到95.80%，成品收率平均為92.30%，產(chǎn)品的含量均大于99.00%。