小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾對重度妊娠期高血壓的療效研究

楊小霞 申艷君 楊燕

（1. 淇縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 淇縣 456750；2. 淇縣婦幼保健院婦產(chǎn)科，河南 淇縣 456750）

妊娠期高血壓是常見的妊娠期并發(fā)癥，是導致早產(chǎn)、產(chǎn)后出血的重要因素之一。根據(jù)病情的嚴重程度，妊娠期高血壓可分為輕、中、重3個等級，其中重度妊娠期高血壓極易引起心力衰竭、胎盤早剝等不良結局，若不及時治療將嚴重威脅母嬰安全[1]。降壓、解痙是治療重癥妊娠期高血壓的主要手段。由于母體機能在妊娠期的特殊變化等原因，諸多有效的高血壓治療藥物的使用受到了限制。目前，臨床上通常采用小劑量阿司匹林聯(lián)合硝苯地平作為重度妊娠期高血壓常規(guī)治療用藥。

阿司匹林是水楊酸的衍生物，可通過抑制血小板聚集及抗凝血酶活性，改善患者血液高凝狀態(tài)，減輕血液高凝狀態(tài)對患者血管內皮的損傷，改善血管內皮功能；而硝苯地平則是應用最早的心血管疾病藥物，可抑制鈣離子內流，阻斷細胞內鈣釋放，降低細胞壁內鈣進一步釋放，激活鈣離子泵避免血鈣喪失。

阿司匹林和硝苯地平聯(lián)合使用雖能在一定程度上增強降壓作用[2]，但該用藥方案降低患者血壓效果并不理想，不能很好的改善不良妊娠結局。拉貝洛爾是腎上腺素受體阻滯劑，能特異性拮抗α、β腎上腺素受體，能緩解小動脈痙攣、降低血管阻力。方麗麗等人研究表明，拉貝洛爾可有效改善高血壓患者血壓水平[3]。

本研究比較了在重度妊娠期高血壓疾病的治療中拉貝洛爾聯(lián)合小劑量阿司匹林用藥方案與硝苯地平聯(lián)合小劑量阿司匹林用藥方案的治療效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取淇縣人民醫(yī)院和淇縣婦幼保健院婦產(chǎn)科2017年5月至2019年5月收治的124例重度妊娠期高血壓疾病患者作為研究對象進行研究。所有患者按照隨機分組法分為對照組和觀察組，每組各62例。其中對照組患者年齡25～36歲，平均年齡28.98±2.10歲；孕周24～36 w，平均孕周33.97±3.33 w；產(chǎn)次1次43例，2次及以上19例。觀察組患者年齡25～36歲，平均年齡28.96±2.25歲；孕周24～36 w，平均孕周33.85±3.36 w；產(chǎn)次1次40例，2次及以上22例。兩組患者一般資料無明顯差異（P＞0.05)，有可比性。本研究已獲得淇縣人民醫(yī)院倫理委員會批準（倫理委員會批復編號：20170522），所有進入研究的患者均簽署了知情同意書。

納入標準：符合重度妊娠期高血壓的相關診斷標準[2]；BP＞160/110 mmHg，尿蛋白≥2.0 g·24 h-1，血肌酐＞106 μmol·L-1，血小板＜100×109L-1；單胎妊娠。排除標準：合并其他影響研究結果的疾病者；對研究所用藥物過敏者或不耐受者；出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者。

1.2 方法

將納入研究的患者的一般臨床資料登記整理，包括：年齡、孕周、產(chǎn)次。所有患者在接受治療前后測血壓、抽靜脈血、記錄臨床癥狀、體征、及妊娠結局。

1.2.1 治療方案

對照組采用小劑量阿司匹林聯(lián)合硝苯地平的用藥方案：口服阿司匹林腸溶片（規(guī)格：100 mg，沈陽奧吉娜藥業(yè)，國藥準字H20065051）25 mg·次-1，Qd；同時舌下含服硝苯地平片（規(guī)格：10mg，上海世康特制藥有限公司，國藥準字H20068147）前三天10 mg·次-1，從第4天開始15mg·次-1，Tid；治療時間為1 w。觀察組采用小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾的用藥方案：口服阿司匹林腸溶片同對照組；同時口服鹽酸拉貝洛爾片（規(guī)格：50 mg，江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準字H32026120）100 mg·次-1，Tid；治療時間為1 w。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床治療效果

本研究中的臨床治療效果主要通過患者血管內皮功能、血壓、臨床癥狀及體征來予以評價[3]：顯效：治療后患者血壓恢復正常，血管內皮功能顯著恢復；有效：治療后患者血壓、臨床癥狀及體征顯著改善；無效：患者血壓、臨床癥狀及體征均無明顯改變。

1.3.2 血管內皮功能評估

本研究使用血管舒張因子一氧化氮（NO）和血管收縮因子內皮素（ET）的水平來評估患者血管內皮功能。分別于治療前、治療1w后采集患者晨起空腹肘靜脈血5mL，4℃下3000 rpm離心15 min，取上層血清以酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清中的ET和NO的水平。

1.3.3 血壓測量

使用水銀血壓計給患者測量血壓，連續(xù)測量3次，每次測量間隔2 min，記錄收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。

1.3.4 凝血指標檢測

于治療前及治療1 w后使用不抗凝的干燥管采集患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，采集的血液經(jīng)全自動生化儀（北京中西遠大；M149928）檢測患者凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）水平。

1.3.5 記錄不良妊娠結局

需記錄的不良妊娠結局包括：終止妊娠、羊水Ⅲ度渾濁、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫。

1.4 統(tǒng)計學方法

本次研究所涉及數(shù)據(jù)均通過SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，其中計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，等級資料使用秩和檢驗；分類資料使用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（±SD）表示，采用t檢驗；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療后，觀察組與對照組的臨床治療效果有顯著的差異（Z=-3.113，P＜0.05），觀察組臨床療效中顯效和有效的人數(shù)多于對照組，無效的人數(shù)少于對照組。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例（%），n=62）

2.2 血管內皮功能及血壓水平

治療前，對照組和觀察組血清中ET和NO水平、血壓（SBP和DBP）無差異（P＞0.05）。治療后，觀察組血清中ET水平明顯低于對照組 （P＜0.05）、NO水平明顯高于對照組（P＜0.05），觀察組血壓SBP和DBP均明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血管內皮功能及血壓水平比較（±SD，n=62）

表2 兩組血管內皮功能及血壓水平比較（±SD，n=62）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 ET（ng·L-1） NO（mmol·L-1） SBP（mmHg） DBP（mmHg） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 95.43± 11.54 96.54± 5.65* 觀察組 95.32± 11.64 69.76± 10.45* 514.54± 37.21 741.43± 63.20* 172.65± 9.87 136.65± 8.43* 117.65± 6.21 90.43± 5.21*△ 52.43± 9.32*△ 512.35± 35.42 932.21± 72.34*△ 171.54± 9.76 129.43± 7.54*△ 118.32± 6.32

2.3 凝血指標

治療前，對照組和觀察組血液中FIB水平、血液PT和APTT時間無差異（P＞0.05）。治療后，觀察組血液中FIB水平明顯低于對照組（P＜0.05），觀察組血液的PT和APTT時間均明顯長于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前、后凝血功能比較（±SD，n=62）

表3 兩組治療前、后凝血功能比較（±SD，n=62）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 FIB(g·L-1) PT（s） APTT（s） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 5.76±0.89 5.10±1.32△ 9.87±2.10 10.98±2.54△ 24.43±4.54 28.43±3.98△ 觀察組 5.73±0.81 4.45±1.21△* 9.84±2.13 12.21±2.65△* 24.32±4.71 31.54±4.10△*

2.4 不良妊娠結局

觀察組出現(xiàn)終止妊娠、羊水Ⅲ度渾濁、產(chǎn)后出血和胎兒窘迫這些不良妊娠結局的總發(fā)生率明顯低于對照組（χ2=4.159，P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良妊娠結局比較（例（%），n=62）

3 討論

妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦特有的疾病，既往臨床治療多采用小劑量阿司匹林聯(lián)合硝苯地平降壓用藥。該用藥組合可以在一定程度上解痙血管以緩解患者的臨床癥狀，但其降壓效果不理想，影響臨床治療療效，增加妊娠不良結局的發(fā)生率[4]。拉貝洛爾作為水楊酰胺類衍生物，是一種新型抗高血壓藥物，主要作用于腎上腺素α1、β受體；通過抑制交感神經(jīng)，促進兒茶酚胺的釋放，擴張外周血管，降低外周血管阻力，降低血壓；通過作用于α受體，增加冠脈血流量，降低心臟負荷；同時其對β受體的作用大于α受體，在降壓后不會引起反跳現(xiàn)象[5]。

我們以小劑量阿司匹林聯(lián)合硝苯地平作為對照組，評估拉貝洛爾替代硝苯地平與阿司匹林聯(lián)合的治療效果。經(jīng)過1w的治療，發(fā)現(xiàn)觀察組在減少不良妊娠結局的方面效果優(yōu)于對照組，主要表現(xiàn)在；觀察組的終止妊娠、羊水Ⅲ度渾濁、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫這些不良妊娠結局的總發(fā)生率明顯低于對照組。這說明小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾應用于重度妊娠期高血壓的治療中可以有效提高臨床治療效果，改善妊娠結局。為了研究拉貝洛爾與硝苯地平在聯(lián)合小劑量阿司匹林治療重度妊娠期高血壓時作用的差異，本研究還通過對患者血管內皮功能、血壓、和凝血功能的檢測來比較兩種用藥方案對臨床治療效果的影響。

已知重度妊娠期高血壓患者異常增高的血壓及血液的高凝狀態(tài)會損傷患者血管內皮，影響患者內皮功能[6]。在本研究中，觀察組經(jīng)治療后，其SBP和DBP明顯低于對照組，ET水平明顯低于對照組，NO水平明顯高于對照組。這說明在聯(lián)合小劑量阿司匹林治療重度妊娠期高血壓中，拉貝洛爾比硝苯地平能夠更有效的降低患者的血壓，并改善患者的血管內皮功能。

考慮到拉貝洛爾除了能夠通過特異性阻滯α1、β受體以舒張痙攣的血管、放緩竇性心律、減小外周血管阻力從而達到降壓作用外，同時還具抑制血小板聚集作用[7]，故而，拉貝洛爾與阿司匹林的聯(lián)合可增強抗凝作用。因此，本研究還檢測了治療前后的APTT、PT時間和血液FIB水平。結果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血液的APTT和PT時間均明顯高于對照組，而血液FIB水平則明顯低于對照組。這表明在聯(lián)合小劑量阿司匹林治療重度妊娠期高血壓中，拉貝洛爾比硝苯地平能夠更有效的改善患者血液的高凝狀態(tài)。究其原因，可能與拉貝洛爾在對抗血小板凝集的同時，阿司匹林抑制了由膠原、ADP等誘導的血小板聚集和釋放，從而更好的調節(jié)了血小板TXA2與內皮細胞產(chǎn)生PGI之間的動態(tài)平衡，有效調節(jié)凝血機制，改善患者凝血指標[8]。

血壓的增高和血液的高凝狀態(tài)均使患者血管內皮功能發(fā)生損傷，通過降低血壓和血液的高凝狀態(tài)可改善患者血管內皮功能[9]。聯(lián)合小劑量阿司匹林的拉貝洛爾無論在降低高血壓還是改善血液高凝狀態(tài)方面均比聯(lián)合小劑量阿司匹林的硝苯地平效果更好，因此其改善患者血管內皮功能的效果也是好于聯(lián)合小劑量阿司匹林的硝苯地平[10]。

綜上，小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾應用于重度妊娠期高血壓的治療可以通過擴張血管以改善患者血管內皮功能，從而達到降血壓、抗凝血、改善妊娠結局的作用，最終提高臨床治療效果。