拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦卒中繼發(fā)癲癇患者的隨訪研究

周繼鋒

（駐馬店市第二人民醫(yī)院，河南 駐馬店 463000）

腦卒中是臨床常見腦血管疾病，近年來發(fā)病率有顯著升高趨勢(shì)[1]。腦卒中時(shí)梗死灶可能會(huì)累及腦神經(jīng)組織造成腦神經(jīng)異常放電，在腦卒中后繼發(fā)癲癇，嚴(yán)重危害患者身心健康。目前臨床主要采用丙戊酸鈉進(jìn)行治療，抑制腦神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而減輕癲癇癥狀[2]，但此類藥物治療所需用藥時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)也較為顯著[2]。拉莫三嗪作為苯三嗪類衍生物，具有抑制谷氨酸、天冬氨酸釋放，穩(wěn)定突觸前膜，促進(jìn)腦損傷修復(fù)從而達(dá)到抑制癲癇發(fā)作的作用[3]。目前研究表明，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇效果顯著，但在腦卒中繼發(fā)癲癇治療中的效果尚缺乏大量數(shù)據(jù)支持。本研究對(duì)此進(jìn)行探究，旨在為臨床完善治療方案提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2019年1月我院收治的腦卒中繼發(fā)癲癇患者86例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組（n=43）。觀察組患者中男24例，女19例，年齡43～63歲，平均53.06±4.11歲，體質(zhì)量指數(shù)18～25 g·kg-1，平均體質(zhì)量指數(shù)21.36±1.25 g·kg-1，病程0.6～2 y，平均1.28±0.19 y，癲癇發(fā)作類型：全身型21例，部分發(fā)作型15例，其他7例。觀察組患者中男26例，女17例，年齡41～63歲，平均53.28±3.96歲，體質(zhì)量指數(shù)18～25 g·kg-1，平均體質(zhì)量指數(shù)21.28±1.17 g·kg-1，病程0.6～2 y，平均1.30±0.18 y，癲癇發(fā)作類型：全身型19例，部分發(fā)作型16例，其他8例。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、癲癇發(fā)作類型基礎(chǔ)資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：明確腦卒中病史；符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；患者、家屬知情研究簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他因素所致癲癇者；伴嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者；精神異常者；本研究藥物禁忌者；合并嚴(yán)重肝腎心肺功能缺陷者。

1.2 方法

除常規(guī)腦卒中治療外，對(duì)照組患者口服丙戊酸鈉（仁和堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19983059）0.2 g Tid連續(xù)5 d進(jìn)行治療，若此過程中癲癇發(fā)作可適當(dāng)增加劑量，極量每天1.6 g；觀察組患者在此基礎(chǔ)上增加口服拉莫三嗪（三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143194）25 mg Qd，此后每月增加劑量25 mg·d-1，極量為200 mg·d-1，至癲癇發(fā)作控制。兩組患者均連續(xù)用藥1 y觀察效果。每月定期檢查1次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效對(duì)比

判斷標(biāo)準(zhǔn)：控制：治療1 y后隨訪6 m內(nèi)未復(fù)發(fā)；顯效：治療1 y后隨訪6 m內(nèi)發(fā)作頻次降低75%以上；有效：治療1 y后隨訪6 m內(nèi)發(fā)作頻次降低50%～75%；無效：治療1 y后隨訪6 m內(nèi)發(fā)作頻次降＜50%?？刂啤@效、有效占比納入總有效率。

1.3.2 癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間

觀察記錄兩組患者治療前、后癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間。

1.3.3 血清腦損傷標(biāo)志物測(cè)定

采集患者肘靜脈血2 mL，離心（半徑8 cm，時(shí)間15 min，轉(zhuǎn)速3500 r·min-1）采集上層血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清腦損傷標(biāo)志物S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）水平。

1.3.4 生活質(zhì)量與智力評(píng)分

兩組患者治療前、后均采用腦卒中專用生活質(zhì)量量表（Stroke specific quality of life，SS-QOL）評(píng)估生活質(zhì)量，共245分，得分越高生活質(zhì)量越好；采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表（Mini-mental state examination，MMSE）評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，滿分30分，得分越低認(rèn)知功能越差。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

統(tǒng)計(jì)兩組患者皮疹、感覺異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效對(duì)比

觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 療效比較（例（%），n=43）

2.2 癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間對(duì)比

治療前兩組患者癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后癲癇發(fā)作頻率均明顯降低且發(fā)作持續(xù)時(shí)間明顯縮短（P＜0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組癲癇發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時(shí)間均明顯縮短（P＜0.05），見表2。

表2 癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間對(duì)比（±SD，n=43）

表2 癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間對(duì)比（±SD，n=43）

注：與治療前對(duì)比，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 癲癇發(fā)作頻率（次·m-1） 發(fā)作持續(xù)時(shí)間（min·次-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 觀察組 2.15±0.40 1.02±0.36a* 3.44±1.02 1.26±0.81a* 對(duì)照組 2.11±0.38 1.35±0.24a 3.51±1.03 1.69±0.76a

2.3 血清S100β蛋白、NSE水平

治療前兩組患者血清S100β蛋白、NSE水平對(duì)比，無顯著差異（P＞0.05）；治療后血清S100β蛋白、NSE水平均明顯降低（P＜0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組血清S100β蛋白、NSE水平明顯降低（P＜0.05），見表3。

表3 血清S100β蛋白、NSE水平對(duì)比（±SD，n=43）

表3 血清S100β蛋白、NSE水平對(duì)比（±SD，n=43）

注：與治療前對(duì)比，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 S100β蛋白（ng·mL-1） NSE（ng·mL-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 觀察組 1.56±0.49 0.82±0.26a* 14.96±3.65 5.11±2.02a* 對(duì)照組 1.53±0.50 1.16±0.30a 15.03±3.71 6.23±1.98a

2.4 對(duì)比兩組SS-QOL、MMSE評(píng)分

治療前兩組SS-QOL、MMSE評(píng)分對(duì)比，無顯著差異（P＞0.05）；治療后SS-QOL、MMSE評(píng)分均明顯升高（P＜0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組SS-QOL、MMSE評(píng)分明顯升高（P＜0.05），結(jié)果見表4。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

觀察組患者中出現(xiàn)皮疹2例；對(duì)照組患者中出現(xiàn)皮疹1例，胃腸道反應(yīng)1例，感覺異常2例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率4.65%（2/43）與對(duì)照組9.30%（4/43）對(duì)比，無顯著差異（X2=0.179，P=0.672）。

表4 SS-QOL、MMSE評(píng)分對(duì)比（±SD，n=43）

表4 SS-QOL、MMSE評(píng)分對(duì)比（±SD，n=43）

注：與治療前對(duì)比，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 SS-QOL MMSE 治療前 治療后 治療前 治療后 觀察組 169.65±19.68 213.45±20.63a* 23.45±3.04 26.82±3.01a* 對(duì)照組 172.33±21.29 201.58±19.47a 23.82±3.11 25.01±2.82a

3 討論

腦卒中繼發(fā)癲癇發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多數(shù)患者經(jīng)抗癲癇藥物規(guī)范治療可得到理想控制，預(yù)后較好。但受個(gè)體因素影響仍有部分腦卒中繼發(fā)癲癇患者雖經(jīng)規(guī)范治療但效果欠佳，需進(jìn)一步完善治療方案。

拉莫三嗪是電壓依賴性的鈉離子通道阻滯劑，可抑制異常反復(fù)放電維持突觸前膜穩(wěn)定狀態(tài)，發(fā)揮抗癲癇作用[5]，對(duì)部分發(fā)作型癲癇、全身型癲癇均有顯著效果[6-7]。拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用，可通過拉莫三嗪抑制興奮性氨基酸活性阻斷腦神經(jīng)異常放電，丙戊酸鈉抑制神經(jīng)遞質(zhì)-γ-氨基丁酸活性，發(fā)揮協(xié)同抗癲癇作用，而且丙戊酸鈉能延長(zhǎng)拉莫三嗪半衰期，延長(zhǎng)藥效持續(xù)時(shí)間[8-9]，本次研究發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)用對(duì)腦卒中繼發(fā)癲癇的治療總有效率可達(dá)95.35%，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生；同時(shí)還明顯降低了癲癇發(fā)作頻率，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，SS-QOL、MMSE評(píng)分明顯升高，具有緩解病情、改善患者生活質(zhì)量的效應(yīng)。

S100β蛋白是主要分布在雪旺氏細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的低分子量鈣結(jié)合蛋白，主要參與神經(jīng)細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié)、鈣傳感、促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)等過程[10]；NSE分布于神經(jīng)組織及神經(jīng)內(nèi)分泌組織內(nèi)，主要參與糖酵解途徑[11]。正常情況外周血S100β蛋白、NSE含量極微，當(dāng)血腦屏障及神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)二者大量釋放入血，因此血清S100β蛋白、NSE水平升高可提示神經(jīng)細(xì)胞損傷[12]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組患者血清S100β蛋白、NSE水平明顯低于對(duì)照組，可見拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦卒中繼發(fā)癲癇能進(jìn)一步改善血腦屏障功能，減輕神經(jīng)細(xì)胞損害。

綜上，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦卒中繼發(fā)癲癇效果顯著，能進(jìn)一步控制病情，減輕腦損傷，改善患者生活質(zhì)量及認(rèn)知功能且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。