丁苯酞聯(lián)合阿替普酶對(duì)急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)遞質(zhì)及血清炎性因子水平的影響

程穎超

（九江市第一人民醫(yī)院藥劑科，江西 九江 332000）

急性缺血性腦卒中是一種臨床最為常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，該病癥是由各種原因的腦組織血液供應(yīng)障礙引起的腦組織缺血缺氧性壞死，發(fā)病者多為中老年男性。該病患者通常出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，臨床表現(xiàn)為口齒不清、一側(cè)面部或肢體無(wú)力或麻木等局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀體征，致死率及致殘率均較高，癥狀較輕者預(yù)后良好，但嚴(yán)重者則會(huì)對(duì)患者健康及生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于急性缺血性腦卒中多采用降低顱內(nèi)壓、溶栓、抗凝等方法進(jìn)行治療。注射用阿替普酶能激活系統(tǒng)中的纖溶酶發(fā)揮其溶解血栓的作用，其主要成分是糖蛋白，能夠選擇性激活纖溶酶原，且不會(huì)產(chǎn)生應(yīng)用鏈激酶時(shí)常見(jiàn)的出血并發(fā)癥，臨床主要用于治療急性缺血性卒中及心肌梗死等血管疾?。坏⑻嫫彰傅氖褂镁哂袊?yán)格的“時(shí)間窗”限制，且部分患者用藥后易出現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)[2]。丁苯酞氯化鈉注射液是我國(guó)自行研制新型藥品，其主要有效成分提取自水芹菜，能增加缺血腦區(qū)的毛細(xì)血管數(shù)量，改善患者微循環(huán)的血液供應(yīng)，促進(jìn)新生血管的再生，并能抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)而抑制神經(jīng)損傷的發(fā)展，且應(yīng)用可不受溶栓治療時(shí)間窗的限制，臨床多用于治療缺血性腦血管疾病，且效果明顯[3]。本研究旨在探討丁苯酞聯(lián)合阿替普酶對(duì)急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)遞質(zhì)及血清炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年1月至2020年6月收治確診的64例急性缺血性卒中患者作為研究對(duì)象，其中男性40例，女性24例。所有患者按照隨機(jī)分組法分為常規(guī)組和研究組，每組32例，兩組患者均入院確診后即進(jìn)行治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)內(nèi)科學(xué)》中的關(guān)于急性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；首次發(fā)病者；發(fā)病至入院時(shí)間不超過(guò)4.5 h；患者與家屬均知情并簽字同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能缺陷者；伴有血液系統(tǒng)等原發(fā)性重癥疾病者；精神異常者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：87369522）。

1.2 方法

常規(guī)組靜脈注射注射用阿替普酶（規(guī)格：50 mg，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，批準(zhǔn)文號(hào)：S20160055）0.9 mg·kg-1，1次·天-1（每天最大劑量不超過(guò)90 mg）。其中10%用藥總劑量于10 min內(nèi)靜脈注射完成，剩余90%于60 min內(nèi)采用靜脈泵入。

研究組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上增加靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（規(guī)格：100 mL，石藥集團(tuán)恩比普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100041） 100 mL·次-1，Bid。丁苯酞氯化鈉注射液在靜脈注射阿替普酶完成6 h后進(jìn)行，靜脈滴注過(guò)程于60 min內(nèi)完成。

兩組患者均給予持續(xù)治療14 d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 治療后的臨床療效

參照《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南（2015）》療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5,6]：痊愈：治療后卒中量表評(píng)分減少超過(guò)90%，認(rèn)知、進(jìn)食障礙等臨床癥狀基本消失；顯效：治療后卒中量表評(píng)分不超過(guò)90%，但減少超過(guò)45%，認(rèn)知、進(jìn)食障礙等臨床癥狀明顯改善；好轉(zhuǎn)：治療后卒中量表評(píng)分減少不超過(guò)45%但超過(guò)18%，認(rèn)知、進(jìn)食障礙等臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無(wú)效：治療后卒中量表評(píng)分減少不超過(guò)18%，認(rèn)知、進(jìn)食障礙等臨床癥狀沒(méi)有減輕甚至反而加重。總有效率為痊愈率、顯效率與好轉(zhuǎn)率之和。

1.3.2 高效液相色譜法檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)水平

檢測(cè)的神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺、多巴胺、谷氨酸水平，分別于治療前后抽取兩組患者空腹肘靜脈血3 mL，待血液凝固后以3000 r·min-1離心10 min分離血清，采用高效液相色譜法檢測(cè)。

1.3.3 酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清炎性因子水平

檢測(cè)的血清炎性因子包括白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNFα），血液采集及血清制備方法同前，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 23.0分析，其中計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，組間差異采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間差異采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較

常規(guī)組男性19例，女性13例；年齡45～69歲，平均56.32±6.31歲；研究組男性21例，女性11例；年齡46～73歲，平均57.61±7.04歲；兩組患者在年齡上的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效

持續(xù)治療14 d后，研究組患者的臨床總有效率明顯高于常規(guī)組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比（例(%)，n=32）

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)水平

持續(xù)治療14 d后，兩組患者的血清5-羥色胺、多巴胺水平均升高，且研究組較常規(guī)組明顯更高；但兩組患者的血清谷氨酸水平均降低，且研究組較常規(guī)組明顯更低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平對(duì)比(±SD，n=32)

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平對(duì)比(±SD，n=32)

注：與治療前比，*P＜0.05；與常規(guī)組相比，△P＜0.05。

組別 5-羥色胺(μg·L-1) 多巴胺(μg·L-1) 谷氨酸(mmol·L-1) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 常規(guī)組 218.65±33.24 271.44±36.56* 121.61±21.32 172.11±25.75* 22.76±4.54 17.34±3.32* 研究組 219.21±32.67 323.96±42.27*△ 120.93±20.89 181.72±22.48*△ 22.81±4.32 15.48±3.47*△

2.3 血清炎性因子水平

持續(xù)治療14 d后，兩組患者的血清IL-2、IL-6、TNF-α水平均降低，且研究組較常規(guī)組明顯更低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較(±SD，n=32)

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較(±SD，n=32)

注：與治療前比，*P＜0.05；與對(duì)照組相比，△P＜0.05。

組別 IL-2（ng·L -1） IL-6（ng·L -1） TNF-α（ng·L -1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 常規(guī)組 19.84±2.52 13.72±2.13* 14.63±2.45 9.86±1.27* 37.37±5.42 30.36±4.56* 研究組 20.26±2.73 9.83±1.65*△ 14.71±2.63 7.79±2.57*△ 36.97±5.11 26.67±4.48*△

3 討論

急性缺血性卒中又稱(chēng)急性腦梗塞，是由于腦動(dòng)脈血管的閉塞或狹窄所導(dǎo)致的腦組織梗死，常伴隨神經(jīng)細(xì)胞的損傷，具有并發(fā)癥多、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，患者發(fā)病后長(zhǎng)時(shí)間生活無(wú)法自理，為自身與家屬帶來(lái)了一定的壓力。注射用阿替普酶屬于溶解血栓類(lèi)藥物，可直接激活纖溶酶原或通過(guò)其賴(lài)氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合促使纖溶酶原向具有溶解血栓作用的纖溶酶轉(zhuǎn)化，發(fā)揮其治療疾病的作用，但其用藥受發(fā)病時(shí)間限制，無(wú)法廣泛應(yīng)用[7]。丁苯酞氯化鈉注射液具有提高灌注量、修復(fù)神經(jīng)損傷的作用，其有效成分為為丁苯肽，可通過(guò)保護(hù)線(xiàn)粒體而改善神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝進(jìn)而抑制其凋亡，并能促進(jìn)腦部微血管的再生能力進(jìn)而提高灌注量，并改善缺血的腦組織缺氧和水腫的狀態(tài)共同發(fā)揮其修復(fù)神經(jīng)損傷的作用[8]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率明顯高于常規(guī)組，且血清5-羥色胺、多巴胺水平與常規(guī)組相比較高，而其血清谷氨酸水平與常規(guī)組相比較低，提示丁苯酞氯化鈉注射液可調(diào)節(jié)急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平，延緩其神經(jīng)功能受損程度，與李清華等人研究結(jié)果相似[9]。IL-2主要由活化T細(xì)胞分泌而來(lái)，可參與機(jī)體炎癥與免疫應(yīng)答等過(guò)程；IL-6可參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，通過(guò)促進(jìn)破壞細(xì)胞因子的分泌進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；TNF-α可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中血栓調(diào)節(jié)素的分泌，導(dǎo)致血栓調(diào)節(jié)素?zé)o法與凝血酶有效結(jié)合，進(jìn)而降低抗凝因子的正常作用，導(dǎo)致血栓的形成，三者水平升高，促進(jìn)急性缺血性腦卒中患者機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)展，加重病情。丁苯酞氯化鈉注射液能提高抗氧化酶的活性并抑制自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而改善急性缺血性腦卒中患者的血管內(nèi)皮功能，同時(shí)延緩其機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)展。本研究結(jié)果表明，研究組患者治療后其血清IL-2、IL-6、TNFα水平與常規(guī)組對(duì)比均明顯較低，提示丁苯酞可延緩急性缺血性腦卒中患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)發(fā)展，與余建萍等人研究結(jié)果相似[10]。

綜上，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶可更好的調(diào)節(jié)急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)遞質(zhì)分泌水平，控制其神經(jīng)功能損傷與機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)展，提高臨床療效，值得進(jìn)一步研究與應(yīng)用。

PROGRESS

Estimating infectiousness throughout SARS-CoV-2 infection course

Terry C Jones, et al.

Two elementary parameters for quantifying viral infection and shedding are viral load and whether samples yield a replicating virus isolate in cell culture. We examined 25,381 German SARS-CoV-2 cases, including 6110 from test centres attended by presymptomatic, asymptomatic, and mildly-symptomatic (PAMS) subjects, 9519 who were hospitalised, and 1533 B.1.1.7 lineage infections. The youngest had mean log10 viral load 0.5 (or less) lower than older subjects and an estimated ～78% of the peak cell culture replication probability, due in part to smaller swab sizes and unlikely to be clinically relevant. Viral loads above 109 copies per swab were found in 8% of subjects, one-third of whom were PAMS, with mean age 37.6. We estimate 4.3 days from onset of shedding to peak viral load (8.1) and cell culture isolation probability (0.75). B.1.1.7 subjects had mean log10 viral load 1.05 higher than non-B.1.1.7, with estimated cell culture replication probability 2.6 times higher.

Science. 2021 May 25;eabi5273. doi: 10.1126/science.abi5273.