那屈肝素鈣聯(lián)合阿司匹林對子宮動脈阻力升高的復發(fā)性流產(chǎn)患者凝血指標及妊娠相關激素水平的影響

黃宜蘭

（撫州市廣昌縣中醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 撫州 344900）

子宮動脈阻力升高的復發(fā)性流產(chǎn)主要是指子宮的血流灌注出現(xiàn)異常，子宮內(nèi)膜的容受性調(diào)節(jié)能力下降，其動脈血流阻力的上升不利于胚胎的發(fā)育，導致病理性妊娠的發(fā)生。阿司匹林可有效抑制血小板聚集，小劑量使用可明顯改善子宮局部的血流灌注[1-2]。那屈肝素鈣為抗凝藥物，可通過改善子宮內(nèi)膜血管流通性，調(diào)節(jié)胚囊部位的血流灌注，進而增強絨毛膜細胞的分化[3]。但有關阿司匹林聯(lián)合那屈肝素鈣治療子宮動脈阻力升高的復發(fā)性流產(chǎn)的報道較少[4]。鑒于此，本研究將那屈肝素鈣與阿司匹林聯(lián)合應用于子宮動脈阻力升高的復發(fā)性流產(chǎn)患者，探究其對凝血指標與妊娠相關激素水平的影響，并隨訪患者的妊娠結(jié)局。具體內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年9月至2019年9月我院收治的82例子宮動脈阻力升高的復發(fā)性流產(chǎn)孕婦的臨床資料，將采用阿司匹林治療的42例患者臨床資料歸為對照組，將采用那屈肝素鈣聯(lián)合阿司匹林治療的40例患者臨床資料歸為觀察組。對照組年齡23-38歲，平均（28.14±2.52）歲；孕周6-14周，平均（10.80±1.42）周；流產(chǎn)次數(shù)2-4次，平均（4.80±0.43）次。觀察組年齡24-39歲，平均（28.76±2.30）歲；孕周7-14周，平均（10.89±1.32）周；流產(chǎn)次數(shù)2-4次，平均（4.69±0.51）次。另選取本院同時間段進行健康體檢的96例正常孕婦作為參照組，年齡22-40歲，平均（28.95±2.82）歲；孕周6-14周，平均（10.93±1.61）周。各組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可對比性。本研究均經(jīng)本院倫理委員會批準，且患者均簽署相關知情同意。

納入標準：流產(chǎn)2次或以上；夫妻雙方均無家族遺傳病史；夫妻染色體核型結(jié)果均正常；臨床資料完善。排除標準：化學物質(zhì)和放射線接觸史者；伴有內(nèi)分泌異常疾病者；合并抗磷脂綜合征者。

1.2 方法

兩組均行常規(guī)治療：口服黃體酮軟膠囊（浙江愛生藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20170206、20181204，規(guī)格：100 mg，批準文號：國藥準字H20031099），100 mg·次-1，Bid。

1.2.1 對照組

對照組在常規(guī)治療的基礎上口服阿司匹林腸溶片（Bayer S.p.A.，生產(chǎn)批號：20170307、20180402，規(guī)格：100 mg，進口藥品注冊證號：H20160684，批準文號：國藥準字J20171021，進口分裝企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司），100 mg·次-1，Qd。

1.2.2 觀察組

觀察組在對照組基礎上予以皮下注射那屈肝素鈣注射液（南京健友生化制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170107、20190303，規(guī)格：0.4 ml：4100 IU，批準文號：國藥準字H20153092），4100 IU·次-1，Qd。兩組治療均持續(xù)給藥持續(xù)至患者子宮動脈阻力恢復正常,出現(xiàn)明顯肝功能異?；蛄鳟a(chǎn)。

1.3 評價指標

（1）凝血指標：采集兩組治療前及治療結(jié)束時（凝血指標正常穩(wěn)定,子宮動脈阻力恢復正常,出現(xiàn)明顯肝功能異常或流產(chǎn)）清晨8:00空腹靜脈血5ml，離心后采用凝固法檢測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），采用免疫濁度法測定纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）水平，使用血液分析儀（美國丹能，型號：EXCELL-22）檢測血小板計數(shù)（Platelet Count，PLT）。（2）激素水平：采用全自動電化學發(fā)光儀（羅氏，型號：Cobas e 601）檢測雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，HCG）水平。（3）對兩組孕婦通過微信、上門復診等方式進行隨訪一年，記錄患者妊娠結(jié)局情況，隨訪截止時間至2020年9月30日。

1.4 統(tǒng)計學分析

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS24.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以n（%）表示，采用t/F檢驗，計量資料采用平均數(shù)±標準差（±SD）描述，行χ2檢驗；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標

治療前，對照組與觀察組凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組與觀察組APTT均高于治療前，F(xiàn)IB、PLT水平均低于治療前，且觀察組APTT高于對照組，F(xiàn)IB、PLT水平低于對照組（P＜0.05）；且觀察組治療后APTT、FIB、PLT水平基本恢復至正常（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前、后凝血指標對比（±SD）

表1 兩組治療前、后凝血指標對比（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05；治療后對照組與參照組相比，▲P＜0.05；治療后觀察組與參照組相比，▼P＞0.05。

組別 APTT（s） FIB（g·L-1） PLT（×109L-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組（n=42） 30.24 ±3.64 175.23 ±14.17△▲ 觀察組（n=40） 30.95 ±3.59 34.68 ±3.42△▲ 4.29 ±0.43 3.34 ±0.35△▲ 198.41 ±15.58 158.31 ±13.12△*▼ 參照組（n=96） 39.85±2.16 2.19±0.26 156.34±15.09 38.34 ±4.31△*▼ 4.20 ±0.45 2.23 ±0.22△*▼ 195.38 ±14.51

2.2 激素水平

治療前，對照組與觀察組激素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組與觀察組E2、P、HCG水平均高于治療前，且觀察組上述指標水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且觀察組治療后E2、P、HCG水平基本恢復至正常（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前、后激素水平對比（±SD）

表2 兩組治療前、后激素水平對比（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05，治療后對照組與參照組相比，▲P＜0.05；治療后觀察組與參照組相比，▼P＞0.05。

組別 E2（ng·L-1） P（μg·L-1） HCG（U·L-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組（n=42）325.24±25.64 430.68±43.42△▲ 8.19±0.93 20.34±1.50△▲ 920.41±89.58 5824.23±572.17△▲ 觀察組（n=40）334.95±27.59 546.34±46.31△*▼ 8.20±0.85 31.23±2.32△*▼ 924.38±92.51 6908.31±611.12△*▼ 參照組（n=96） 550.06±42.59 30.62±2.95 6910.16±609.27

2.3 妊娠結(jié)局

經(jīng)一年隨訪顯示，觀察組產(chǎn)婦妊娠成功率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組產(chǎn)婦均未發(fā)生新生兒畸形情況。見表3。

表3 兩組妊娠結(jié)局對比（%）

3 討論

黃體期及早孕期子宮動脈血流阻力的升高可影響子宮的血流灌注及胎兒母體間的血液循環(huán)，造成胚胎嚴重缺血缺氧，進而造成復發(fā)性流產(chǎn)[5]。黃體酮為治療復發(fā)性流產(chǎn)的常規(guī)藥物，該藥是由卵巢黃體產(chǎn)生的孕激素，服用后有利于胚胎的成功植入，促使子宮內(nèi)粘膜腺體增長，抑制妊娠子宮收縮，保證胎兒的發(fā)育穩(wěn)定性[6]。但復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病機制較為復雜，與患者的凝血功能密切相關，常規(guī)孕激素藥物很難達到預期療效。因此，積極探尋更為有效的治療措施尤為重要[7]。

本研究顯示，治療后，觀察組APTT高于對照組，F(xiàn)IB、PLT水平低于對照組，提示那屈肝素鈣聯(lián)合阿司匹林可有效改善患者凝血指標。分析其原因：阿司匹林可有效改善子宮血液供應，通過降低血小板中的環(huán)加氧酶的活性，干擾花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷A2，發(fā)揮抗血栓的作用；同時還可有效抑制前列環(huán)素I2的生成，顯著增加胎盤血流量[8～9]。那屈肝素鈣是由化學分解或酶的催化作用得到的肝素片段，具有較好的抗Xa活性，可有效抑制機體血栓的形成，改善血流阻力指標。同時，那屈肝素鈣還可增強子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細胞的自我保護功能，改變宮內(nèi)微環(huán)境，促進內(nèi)膜新生血管的生成，降低因微血栓導致的流產(chǎn)發(fā)生率[10]。

同時，本研究發(fā)現(xiàn)治療后，觀察組E2、P、HCG水平均高于對照組，且治療后基本恢復至正常水平。表明那屈肝素鈣聯(lián)合阿司匹林可明顯改善患者的激素水平。這主要是由于兩者藥物聯(lián)合治療可增強藥物活性，有助于細胞分化、入侵能力，參與孕囊或子宮內(nèi)膜細胞黏附與植入，改善胎盤微循環(huán)，從而有效調(diào)節(jié)機體激素紊亂[11]。另外，對比兩組患者妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療成功率高，說明聯(lián)合那屈肝素治療對改善妊娠結(jié)局具有重要作用。但因本研究所選病例數(shù)及研究對象有限，觀察時間較短，故仍需擴大樣本量，延長觀察時間，深入研究那屈肝素鈣聯(lián)合阿司匹林治療子宮動脈阻力升高的復發(fā)性流產(chǎn)的應用價值。

綜上所述，那屈肝素鈣聯(lián)合阿司匹林可有效改善子宮動脈阻力升高的復發(fā)性流產(chǎn)患者凝血指標，提高機體激素水平，并對改善妊娠結(jié)局具有重要意義，值得推廣應用。