同型半胱氨酸對急性腦梗死患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響

曲海麗 孫海燕 寧金茹 王云成

(吉林省一汽總醫(yī)院 1電診科，吉林 長春 130011；2神經(jīng)內(nèi)科；3吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；4吉林省一汽總醫(yī)院CT科)

頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)增加是動脈粥樣硬化的早期病理改變，可反映心腦血管并發(fā)癥的危險性，有文獻(xiàn)〔1〕揭示腦卒中和年齡亦是CIMT增厚的危險因子。由于頸動脈位置比較表淺，易于超聲成像，使用回波技術(shù)能夠?qū)IMT進(jìn)行定量分析〔2〕。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，其前體是人體內(nèi)一種必需氨基酸甲硫氨酸，主要來源于飲食中的蛋白質(zhì)。正常成人空腹時血清Hcy濃度為5～15 μmol/L，當(dāng)體內(nèi)Hcy代謝發(fā)生異常時，若血清Hcy濃度持續(xù)高于15 μmol/L，即為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。有研究表明〔3〕，血清Hcy水平與IMT、斑塊數(shù)量有明確的相關(guān)性，血清Hcy水平的升高增加頸動脈斑塊形成和急性腦梗死的發(fā)生率。本文旨在探討血清Hcy水平對急性腦梗死患者CIMT的影響及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1研究對象 篩選2017年1月至2018年12月在吉林省一汽總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者96例。入選條件：年齡>60歲；臨床資料完整；腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；腦梗死患者發(fā)病1 w內(nèi)入院；入院1 d內(nèi)采集空腹靜脈血檢測Hcy水平，入院3 d內(nèi)行頸動脈超聲檢查測量CIMT。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、心源性腦栓塞或其他原因引起的腦栓塞、外傷性腦梗死、陳舊性腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作；合并可能引起血漿Hcy水平變化的疾病(冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肝腎功能不全、甲狀腺疾病、惡性貧血、惡性腫瘤等)；入院前2 w內(nèi)使用葉酸拮抗劑(甲氨蝶呤) 、葉酸、維生素B12、維生素 B6、苯妥英鈉、卡馬西平、消膽胺、二甲雙胍、煙酸和纖維酸類衍生物等。

1.2觀察指標(biāo) 記錄入組患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、血壓、身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)，記錄患者入院24 h內(nèi)空腹血清Hcy、血漿超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白(Apo)-B、Apo-A1、血糖、血尿酸、血常規(guī)、肝功、腎功等指標(biāo)；把空腹血清Hcy 濃度高于15 μmol/L確定HHcy。并對Hcy水平、hs-CRP水平及年齡與CIMT的關(guān)系進(jìn)行Logistic二元回歸分析。

1.3CIMT測量方法 患者入院后行頸動脈彩色超聲多普勒檢查，探頭頻率7～12 Hz(飛利浦IE33)，掃描患者雙側(cè)頸動脈，患者仰臥位，沿頸總動脈行縱切面掃查，在雙側(cè)頸總動脈分叉處遠(yuǎn)端1.0～1.5 cm處的后壁進(jìn)行測量，注意避開頸動脈斑塊附著處，聲束垂直內(nèi)膜表面，每側(cè)各測量3次，取平均值作為頸總動脈IMT值。以頸動脈內(nèi)中膜厚度≥1 mm為標(biāo)準(zhǔn)，把患者分為CIMT正常組48例和CIMT增厚組48例。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)及Logistic二元回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料比較 兩組性別、吸煙史、飲酒史、BMI、血壓、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Apo-B、Apo-A1、血糖、血尿酸水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；CIMT增厚組Hcy水平、hs-CRP水平及年齡明顯高于CIMT正常組(P<0.01) 。見表1。

組別性別(男/女,n)吸煙史(n)飲酒史(n)血壓升高(n)血糖升高(n)BMI(kg/m2)尿酸(μmol/L)年齡(歲)hs-CRP(mg/L)Hcy(μmol/L)CIMT正常組23/25815341022.67±2.48330.67±91.4659.12±7.211.98±0.798.94±1.73CIMT增厚組29/19142139822.96 ± 2.71349.62±70.1367.35±9.873.84±1.2716.69±2.42χ2或t值1.512.121.601.430.270.5471.1394.6658.61618.050P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05<0.01<0.01<0.01組別TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)Apo-B(g/L)Apo-A1(g/L)CIMT正常組4.62±1.181.56±0.292.87±0.731.35±0.280.85±0.121.17±0.15CIMT增厚組4.83 ±1.311.63±0.332.98±0.841.42±0.360.89±0.141.20±0.18t值0.8251.1040.6851.0631.5030.887P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.2Logistic二元回歸分析 因變量為CIMT，Hcy、年齡、hs-CRP為協(xié)變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高Hcy水平和年齡大是影響CIMT增厚的顯著因素，且是影響CIMT增厚的危險因子(P<0.01)，見表2。

表2 Logistic二元回歸分析CIMT的影響因素

3 討 論

動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)，對于血管動脈粥樣硬化的早發(fā)現(xiàn)和早預(yù)防，超聲是一種非侵入性、簡便易行且實(shí)用的檢查方式〔5〕。有文獻(xiàn)〔6〕提到CIMT被世界各地廣泛用作動脈粥樣硬化的代表性標(biāo)志，CIMT對未來心腦血管事件的發(fā)生具有較強(qiáng)預(yù)測性。CIMT不但與急性缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局有密切關(guān)系，而且可作為篩查急性缺血性腦卒中高發(fā)風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)〔7〕。Hcy是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，飲食中蛋氨酸含量過高、吸煙、飲酒均可引起血清Hcy水平升高。由于代謝障礙和營養(yǎng)異常導(dǎo)致的血清Hcy水平升高可引起動脈粥樣硬化〔8〕，血清Hcy水平與頸動脈硬化斑塊的形成及斑塊穩(wěn)定性關(guān)系密切，HHcy是頸動脈斑塊形成的獨(dú)立危險因子〔9〕。由于受雌激素的影響，血清 Hcy 水平男性顯著高于女性，血清Hcy與Apo-A1及Apo-B雖有相關(guān)性但均呈弱相關(guān)〔10〕。Hcy水平可作為監(jiān)測動脈粥樣硬化進(jìn)展的一種潛在指標(biāo)〔11〕。Hcy主要通過以下幾個方面導(dǎo)致動脈粥樣硬化〔12〕：①Hcy引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙甚至凋亡;②Hcy引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和凋亡;③Hcy引起氧化應(yīng)激;④Hcy增加炎癥因子的表達(dá);⑤Hcy改變DNA甲基化過程。動脈粥樣硬化是腦梗死的主要病因，有研究表明〔13〕Hcy是腦梗死的獨(dú)立危險因素，高水平Hcy可預(yù)測急性腦梗死發(fā)生的風(fēng)險性。

多種因素參與動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，傳統(tǒng)危險因素有年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥和hs-CRP〔14〕，動脈粥樣硬化的危險因素還包括肥胖、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥等〔15〕。高BMI可損傷血管內(nèi)皮功能〔16〕，存在中心性肥胖及血糖異常的人群CIMT明顯升高，腰圍及糖化血紅蛋白是影響CIMT增厚的獨(dú)立危險因素〔17〕。低尿酸參與動脈粥樣硬化的發(fā)生，高尿酸具有細(xì)胞毒性作用及致炎活性，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成及發(fā)展〔15〕。有研究〔18〕顯示年齡、性別和血尿酸水平是影響健康老年人血清Hcy水平的危險因素，且尿酸濃度與Hcy水平呈正相關(guān)。動脈粥樣硬化成因除了慢性炎癥之外，脂質(zhì)代謝異常在動脈粥樣硬化病變進(jìn)展中也起到主要作用，持續(xù)高濃度的膽固醇在動脈管壁積聚形成斑塊，是引起動脈粥樣硬化的重要危險因素〔19〕，LDL-C及其氧化修飾(OX)-LDL是重要的促炎因子，損傷血管內(nèi)皮功能，加速血管病變的發(fā)展，而HDL-C既是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，又是抗炎因子。TC、TG、LDL-C指標(biāo)在重度動脈硬化患者中最高，而HDL-C指標(biāo)最低〔20〕。HHcy是原發(fā)性高血壓發(fā)生頸動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素，而HDL-C是一種保護(hù)因素，升高的血清Hcy水平對原發(fā)性高血壓患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險具有預(yù)測價值〔21〕。

蘆燕玲等〔22〕報道Hcy水平是心腦血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險因素，Hcy水平升高的老年非高血壓人群發(fā)生臨床心腦血管事件的危險增加，尤其增加腦卒中和心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險。馮六六等〔23〕報道高血壓合并冠心病患者血清Hcy水平與IMT呈正相關(guān)，升高的血清Hcy水平是高血壓合并冠心病患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的重要影響因素。也有報道急性腦梗死患者血清Hcy水平與 IMT和神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)〔24〕。血清Hcy水平隨年紀(jì)增長呈增高趨勢〔10〕，在動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展中，較為重要的機(jī)制為慢性炎癥，而hs-CRP是重要炎癥因子，在動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的環(huán)節(jié)起關(guān)鍵的促炎性效應(yīng)〔25〕。陳勇等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)高血壓伴頸動脈粥樣硬化患者Hcy、hs-CRP水平較單純高血壓患者明顯升高，Hcy、hs-CRP水平可作為評估頸動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測因子。血清 Hcy介導(dǎo)了H型高血壓伴頸動脈粥樣硬化患者炎癥反應(yīng)和斑塊穩(wěn)定性，早期檢測血清Hcy可評估患者動脈粥樣硬化病情嚴(yán)重程度〔27〕。本研究結(jié)果表明血清Hcy水平升高和年齡大是引起動脈粥樣硬化的危險因素。年齡大影響cIMT增厚的原因可能是年齡大機(jī)體抵抗力下降，膠原蛋白血管彈性減弱，血管內(nèi)纖維化和鈣化，引起動脈管壁僵硬。有研究〔28〕表明頸動脈狹窄患者血清Hcy水平升高，且與CIMT呈正相關(guān)性。張?zhí)m青等〔29〕認(rèn)為血清 Hcy水平與頸動脈IMT具有相關(guān)性。鐘旗等〔30〕指出高濃度Hcy是影響CIMT增厚的獨(dú)立因素，并對Hcy與CIMT之間的相互關(guān)系進(jìn)行了量化，血清Hcy水平每升高10 μmol/L，CIMT增厚0.037 mm。李華平等〔31〕也報道了高水平 Hcy 是影響頸動脈內(nèi)膜增厚的危險因子。還有研究〔32〕說明血清 Hcy 水平增高對老年高血壓患者頸動脈 IMT 有顯著影響，降低血清 Hcy 水平對預(yù)防和減少高血壓相關(guān)動脈硬化性心腦血管疾病的發(fā)生有意義。

血液中Hcy水平與缺血性腦卒中和復(fù)發(fā)性腦卒中發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)〔33〕，在腦缺血后高水平Hcy會加重腦損傷和神經(jīng)細(xì)胞毒性〔34〕，而低水平Hcy可以降低缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險〔35〕。年齡是不可抗拒的危險因素，但積極關(guān)注急性腦梗死患者血清Hcy濃度和CIMT水平，盡早給予干預(yù)措施，強(qiáng)化降低Hcy水平，積極控制各種危險因素，對減少動脈粥樣硬化發(fā)生率、抑制動脈粥樣硬化進(jìn)展、加強(qiáng)缺血性腦卒中及冠心病的二級預(yù)防具有重要臨床意義。