銀杏葉提取物注射液聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療阿爾茨海默病的臨床療效

李進(jìn)

[摘要] 目的 研究銀杏葉提取物注射液聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療阿爾茨海默病的臨床療效。 方法 收集2018年3—12月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的阿爾茨海默病患者80例，將其隨機(jī)分為觀察組及對照組，每組各40例。兩組均采用銀杏葉提取物注射液靜脈治療，在此基礎(chǔ)上，對照組采用假性刺激治療，觀察組采用經(jīng)顱磁刺激治療。評價兩組患者治療前后認(rèn)知及行為能力，神經(jīng)心理癥狀及療效。 結(jié)果 治療前，兩組MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI和BEHAVE-AD量表評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI和BEHAVE-AD量表評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療總有效率為92.50%（37/40），明顯高于對照組的67.50%（27/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 阿爾茨海默病采用銀杏葉提取物注射液聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療，提高了患者認(rèn)知及行為能力，改善了患者神經(jīng)心理學(xué)狀況，臨床效果顯著。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;經(jīng)顱磁刺激;銀杏葉提取物注射液;認(rèn)知及行為;神經(jīng)心理學(xué)

[中圖分類號] R597;R749.1+6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）12-0043-04

Clinical efficacy of extract injection of ginkgo leaf combined with transcranial magnetic stimulation on Alzheimer′s disease

LI Jin

Department Ⅰ of Neurology， the Third People′s Hospital of Liaoyang City in Liaoning Province， Liaoyang? ?111000， China

[Abstract] Objective To research the clinical efficacy of extract injection of ginkgo leaf combined with transcranial magnetic stimulation on Alzheimer′s disease. Methods A total of 80 patients with Alzheimer′s disease admitted to the department of neurology of our hospital from March to December 2018 were collected and randomly divided into the observation group（n=40） and the control group （n=40）. Both groups were treated with extract injection of ginkgo leaf intravenously. On this basis，the control group was treated with pseudo-stimulation， while the observation group was treated with transcranial magnetic stimulation. The cognitive and behavioral abilities， neuropsychological symptoms and therapeutic efficacies of the two groups of patients were evaluated before and after treatment. Results There was no significant difference in the scales of MMSE， ADAS-cog， ADL， NPI and BEHAVE-AD between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， there was significant difference in the scale scores of MMSE， ADAS-cog， ADL， NPI and BEHAVE-AD between the observation group and the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. The total efficacy rate of treatment was 92.50% （37/40） in the observation group ，which was higher than that of 67.50% （27/40） in the control group，with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion The treatment of Alzheimer′s disease with extract injection of ginkgo leaf combined with transcranial magnetic stimulation can increase the cognitive and behavioral ability of patients and improve the neuropsychological status of patients with significant clinical efficacies.

[Key words] Alzheimer′s disease; Transcranial magnetic stimulation; Extract injection of ginkgo leaf; Cognition and behavior; Neuropsychology

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種退行性病變，疾病發(fā)展隱匿且不可逆，導(dǎo)致老年患者的認(rèn)知及行為能力顯著下降，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全[1-2]。疾病的發(fā)展近年來有遞增的趨勢，據(jù)統(tǒng)計[3]，中國人口中約有阿爾茨海默病患者800萬，但仍還在以每年30萬以上的新病例數(shù)不斷遞增，阿爾茨海默病不但對人類個體造成身心健康及生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響，同時，對患者的家庭會造成負(fù)擔(dān)，也會對社會的和諧穩(wěn)定造成影響。臨床目前暫缺乏防治該疾病或使疾病延緩發(fā)展的有效治療方式。臨床治療多以藥物應(yīng)用為主，但臨床治療阿爾茨海默病的藥物有限，且藥物的副作用也會對患者的藥物依從性造成影響。因此，針對阿爾茨海默病患者選用安全且有效的系統(tǒng)綜合治療研究具有重要的臨床意義。經(jīng)顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）治療模式是通過電流的作用（電流是通過交變磁場而產(chǎn)生），對腦細(xì)胞進(jìn)行刺激，起到調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的效果。TMS治療技術(shù)近年來應(yīng)用于精神疾病、神經(jīng)疾病及疾病的康復(fù)治療中，均得到了確切的臨床效果并廣泛被臨床治療認(rèn)可。國內(nèi)外研究報道顯示，TMS治療技術(shù)已在阿爾茨海默病的治療中開展[3]。但是，單純的應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激治療臨床效果顯示方法單一，治療效果有限，因此，本研究對AD患者采用經(jīng)顱磁刺激（TMS）與銀杏葉提取物注射液的聯(lián)合治療，取得了一定的研究成果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2018年3—12月期間神經(jīng)內(nèi)科收治的阿爾茨海默病患者80例作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各40例。觀察組男23例，女17例，年齡68～82歲，平均（71.45±4.78）歲，病程4～25年，平均（12.97±2.12）年;對照組男24例，女16例，年齡67～80歲，平均（70.97±4.64）歲，病程4～24年，平均（13.07±2.87）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且患者具備記憶力減退等一項以上的認(rèn)知功能障礙：①參與正常的社交及生活的能力顯著不足者;②可正常與人溝通，意識清醒，年齡>65歲者;③評估患者既往史及用藥史，無精神疾病及服用抗精神類藥物史;④簡易精神狀態(tài)檢查量表（Minimum mental state examination，MMSE）評分[5]為10～26分，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）<17分，除外抑郁癥者[5];⑤本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)并取得患者及家屬的知情同意，參與本研究并配合完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇、顱腦手術(shù)、嚴(yán)重帕金森病等對認(rèn)知功能有影響的疾病者;②銀杏葉提取物注射液過敏及嚴(yán)重的腦血管疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病，心臟支架、起搏器安置及頭顱內(nèi)置有金屬異物者。

1.3 方法

兩組患者均給予銀杏葉提取物注射液（悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070226，規(guī)格：5 mL∶17.5 mg）20 mL溶于250 mL氯化鈉或葡萄糖注射液中每日一次靜脈滴注，連續(xù)14 d。在此基礎(chǔ)上，對照組采用假性刺激治療，觀察組采用經(jīng)顱磁刺激治療，治療過程為28 d。

1.3.1假性刺激治療? 選用YRDCCY-Ⅱ型TMS治療儀器，調(diào)整設(shè)備線圈與患者頭皮之間角度為90°，不設(shè)置實質(zhì)刺激治療，每次假性刺激30 min，每天進(jìn)行2次，連續(xù)假性刺激治療28 d。

1.3.2經(jīng)顱磁刺激治療? 選用與對照組患者相同的TMS治療儀器，取患者左、右背外側(cè)前額葉位置放置刺激探頭，調(diào)整線圈為“8”字型，調(diào)整刺激參數(shù)：強(qiáng)度（80%MT）、頻率（5 Hz）、刺激序列（30個），刺激及間歇時間分別為2 s及30 s，全部調(diào)整完畢后給予患者線圈刺激，每次經(jīng)顱磁刺激30 min，每天進(jìn)行2次，連續(xù)經(jīng)顱磁刺激治療28 d。

1.4觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

分別在治療前及治療后28 d評價兩組患者認(rèn)知及行為能力，評定患者的神經(jīng)心理癥狀及治療后臨床療效。

1.4.1 認(rèn)知及行為功能評定? 采用MMSE、AD評定量表認(rèn)知分表（ADAS-cog）及日常生活活動能力（Activity of daily living，ADL）量表[6]分別評價患者的認(rèn)知及行為能力。ADAS-cog量表滿分為70分，分值越低說明認(rèn)知功能缺損程度越高;ADL量表按4級評分法，分值越低說明日常生活活動水平越高。

1.4.2神經(jīng)心理狀態(tài)評定? 采用神經(jīng)精神問卷（Neuropsychiatric inventory，NPI）和AD行為病理評定量表（BEHAVE-AD）評價[6]。兩種量表評價分值越高說明精神行為障礙嚴(yán)重程度越高。

1.4.3臨床效果評定? MMSE升高幅度作為評價標(biāo)準(zhǔn)[1]：①顯效：升高>60%;②好轉(zhuǎn)：升高在30%～60%;③無效：升高<30%。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間及組內(nèi)予獨立樣本及配對的t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組MMSE和ADAS-cog量表評分比較

治療前兩組患者M(jìn)MSE和ADAS-cog量表評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者M(jìn)MSE和ADAS-cog量表評分提高幅度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組ADL、NPI和BEHAVE-AD量表評分比較

治療前兩組患者ADL、NPI和BEHAVE-AD評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者ADL、NPI和BEHAVE-AD等量表評分降低幅度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組患者治療效果比較

觀察組患者的總有效率為92.50%（37/40），明顯高于對照組的67.50%（27/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

3 討論

阿爾茨海默病目前是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，會導(dǎo)致患者出現(xiàn)從認(rèn)知到行為的多重?fù)p傷[1]，該病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為Aβ蛋白斑及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，致大腦皮層及海馬受到累計[6]。雖然阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制爭議較多，但氧化應(yīng)激、炎癥及線粒體損傷后功能失調(diào)被認(rèn)為是共同的神經(jīng)損傷機(jī)制[6]。阿爾茨海默病無明確的客觀生物標(biāo)志對疾病進(jìn)行診斷，主要依靠各種心理量表對患者的認(rèn)知及行為等能力進(jìn)行評價[7]，本研究通過多種量表（MMSE和ADAS-cog、ADL、NPI和BEHAVE-AD）進(jìn)行的評定增加研究結(jié)果可信度。

銀杏葉提取物可降低血糖，減少患者因血管功能不良而導(dǎo)致的癡呆癥狀發(fā)生因藥物臨床效果較好且安全廣泛的用于臨床，但該藥物對患者神經(jīng)心理障礙癥狀療效較弱[4]。經(jīng)顱磁刺激（TMS）療法目前已得到國內(nèi)外專家的認(rèn)可并應(yīng)用于阿爾茨海默病的治療中，TMS治療機(jī)制是調(diào)節(jié)患者的神經(jīng)功能，以交變磁場產(chǎn)生感應(yīng)電流作用于患者腦內(nèi)進(jìn)而起到調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的作用[5-6]。本研究通過銀杏葉提取物注射液聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療阿爾茨海默病的觀察組患者在臨床綜合療效方面優(yōu)于對照組，觀察組患者的總有效率為92.50%（37/40），明顯高于對照組的67.50%（27/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），提示觀察組患者的療效顯著。

已有研究表明[8-9]，銀杏葉對機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的超負(fù)荷自由基可起到清除的效果并對細(xì)胞膜具有保護(hù)的作用，避免了機(jī)體由于自由基過多所致的損傷;銀杏葉可對兒茶酚胺的釋放和抑制具有刺激作用，對前列環(huán)素和內(nèi)皮舒張因子的生成刺激顯效產(chǎn)生動脈舒張效果，起到對動、靜脈血管張力的保護(hù)作用[10-11];銀杏葉可減低機(jī)體的血黏度，提高紅、白細(xì)胞可塑性，起到促進(jìn)血液循環(huán)的臨床效果;銀杏葉提取物注射液具有增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)和單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的作用，進(jìn)而起到發(fā)揮促智作用[12]。

TMS療法原理是利用法拉第電磁感應(yīng)，使脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)細(xì)胞的動作電位通過法拉第電磁感應(yīng)的脈沖磁場電流進(jìn)一步調(diào)節(jié)，干預(yù)腦內(nèi)代謝及神經(jīng)電生理活動[13]。TMS具有無痛無創(chuàng)，綠色療法稱號，基于TMS原理作用改變皮層興奮狀態(tài)，促進(jìn)AD患者腦部受損網(wǎng)絡(luò)的重組或修復(fù)達(dá)到認(rèn)知功能修復(fù)的作用[14]。有研究[15]報道，短期TMS治療對SD患者改善認(rèn)知具有療效。本研究結(jié)果也證實了這一點。高頻重復(fù)TMS采用5.0 Hz的強(qiáng)度，重復(fù)刺激左右前額葉的背外側(cè)腦區(qū)，且聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療，療程4周以上就可產(chǎn)生臨床效果，患者認(rèn)知、行為能力及神經(jīng)心理狀態(tài)評價指標(biāo)根據(jù)MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI、BEHAVE-AD評分作為療效評定標(biāo)準(zhǔn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。AD患者不但對自我會造成痛苦，同時對家庭及社會均會造成一定的負(fù)擔(dān)，究其原因主要為患者的精神行為癥狀，目前針對AD精神行為癥狀患者采用TMS進(jìn)行治療開展得很少，本研究觀察TMS對AD精神行為癥狀具有積極的改善作用，可能與TMS能夠成功用于治療臨床抑郁癥及對AD患者的情感淡漠和對輕度認(rèn)知功能障礙患者的非妄想性言語幻聽所產(chǎn)生的積極作用有關(guān)。本研究采用MMSE、ADAS-cog及ADL等量表評價患者的認(rèn)知及行為能力，結(jié)果顯示觀察組評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;通過采用NPI和BEHAVE-AD等量表評價患者的神經(jīng)心理狀態(tài)，結(jié)果顯示觀察組評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，阿爾茨海默病采用銀杏葉提取物注射液聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療，提高了患者認(rèn)知及行為能力，改善了患者神經(jīng)心理學(xué)狀況，取得了顯著的臨床效果。

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（收稿日期：2020-09-17）