嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒-2與橫紋肌溶解癥

韋湛海，呂海芹

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)，又被稱為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2)，是一種具有高傳染性的新型冠狀病毒，由SARS-CoV-2感染引發(fā)的新型冠狀病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)全球大流行給人類健康造成巨大威脅。根據(jù)霍普金斯大學(xué)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至北京時(shí)間2020年11月19日12點(diǎn)，全球已經(jīng)有56 187 563人被確診感染SARS-CoV-2，1 348 600人死于COVID-19[1]。SARS-CoV-2感染患者出現(xiàn)病理?yè)p傷的部位主要是肺部，胸部電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描(computed tomography，CT)檢查顯示散在分布于全肺的磨玻璃樣密度影、網(wǎng)格狀影和(或)纖維化影等，病情發(fā)展后期逐漸進(jìn)展為實(shí)心白色樣的“肺實(shí)變”，最常見的臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、肌痛和全身不適，少數(shù)患者出現(xiàn)腹痛腹瀉[2-4]。但是隨著患病人數(shù)的增加，越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道提示COVID-19是一種多器官系統(tǒng)疾病，除了呼吸系統(tǒng)以外，還可以侵犯消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及骨骼肌系統(tǒng)等，有的患者甚至以其它系統(tǒng)損害為主要臨床表現(xiàn)，這些非典型表現(xiàn)增加了COVID-19臨床診治的難度和挑戰(zhàn)，影響疾病的預(yù)后，需要引起特別重視[ 5-11]。

橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis)是一種急性、潛在的致命性綜合征，是由于物理、化學(xué)、生物等因素導(dǎo)致橫紋肌細(xì)胞壞死、崩解，細(xì)胞內(nèi)容物大量釋放入血液而引起的一組臨床綜合征。由于引發(fā)橫紋肌溶解的因素不同，其臨床表現(xiàn)也不全相同，一般當(dāng)血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平為正常值的5倍以上或血/尿肌紅蛋白升高時(shí)，即可確診[12]。Guan等[4]統(tǒng)計(jì)了1 099例發(fā)生在中國(guó)大陸的COVID-19患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)有13.7%的患者出現(xiàn)CK升高，2例患者出現(xiàn)了橫紋肌溶解。橫紋肌溶解癥是COVID-19的一種罕見并發(fā)癥，但是如果不能及時(shí)診治，容易引起代謝紊亂、電解質(zhì)異常及急性腎功損傷(acute kidney injury，AKI)，甚至成為患者的直接致死因素[8]。作者綜述了目前已經(jīng)報(bào)道的SARS-CoV-2感染相關(guān)的橫紋肌溶解癥案例，并分析了其臨床特點(diǎn)及可能的發(fā)病機(jī)制，從而為進(jìn)一步防治COVID-19及其并發(fā)癥提供理論依據(jù)。

1 SARS-CoV-2感染相關(guān)橫紋肌溶解癥的臨床特征

作者以“COVID-19 and Rhabdomyolysis”和“SARS-CoV-2 and Rhabdomyolysis”為關(guān)鍵詞，從Pubmed和SciFinder數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到24篇SARS-CoV-2感染相關(guān)的橫紋肌溶解癥案例報(bào)道[7-11,13-31]。這些文獻(xiàn)一共報(bào)道了28個(gè)臨床案例，從這些案例的臨床資料中可以發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染相關(guān)的橫紋肌溶解癥的發(fā)生無(wú)地域分布特征，3例發(fā)生于中國(guó)，15例發(fā)生于美國(guó)，墨西哥和瑞典各2例，其余6例分別來(lái)自西班牙、土耳其、法國(guó)、葡萄牙、比利時(shí)和秘魯。不同性別患者的疾病發(fā)生率和預(yù)后有明顯差異，28例患者中男性為24例(占患者總數(shù)86%)，其中19例伴有AKI，死亡7例，2例治療后病情繼續(xù)惡化；4例女性患者中只有1例伴有AKI，經(jīng)治療后全部好轉(zhuǎn)。AKI是橫紋肌溶解癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，這類患者除了需要大量補(bǔ)液治療以外，常常需要腎功能替代治療，為了了解不同性別對(duì)橫紋肌溶解癥病情的影響，作者對(duì)不同性別患者AKI發(fā)生率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男、女性患者中發(fā)生AKI的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示男性COVID-19患者更易發(fā)生AKI且預(yù)后較差(表1)。各個(gè)年齡段的COVID-19患者均可發(fā)生橫紋肌溶解，患者年齡最大者為88歲，最小者為15歲。50歲以上患者共12例(占43%)，其中有 9例伴有AKI；50歲以下患者16例(占57%)，其中11例伴有AKI，不同年齡AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1 )，提示年齡與病情嚴(yán)重程度、是否會(huì)引起AKI及預(yù)后無(wú)直接相關(guān)性。有20例患者(占71%)在感染SARS-CoV-2前患有其它疾病或曾接受過(guò)其它治療，其中16例出現(xiàn)AKI；8例無(wú)基礎(chǔ)性疾病或未接受過(guò)其它治療的患者中有4例出現(xiàn)AKI，但是兩組之間AKI發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。在臨床表現(xiàn)方面，所有患者都出現(xiàn)局部或全身肌肉疼痛和無(wú)力，肌肉疼痛以四肢更為顯著，伴有肌肉壓痛，部分患者出現(xiàn)尿的顏色變深甚至呈濃茶水或可樂樣顏色，這些癥狀出現(xiàn)的時(shí)間無(wú)明顯規(guī)律性，有的出現(xiàn)在發(fā)病初期[18,21,23]，有的出現(xiàn)在病程后期[13,20]；23例患者(占82%)同時(shí)有呼吸系統(tǒng)感染的臨床癥狀，包括發(fā)熱、咳嗽、氣短、呼吸困難及乏力等，多數(shù)患者胸部X線或CT顯示雙肺多發(fā)磨玻璃影、浸潤(rùn)影，個(gè)別患者僅出現(xiàn)胸膜腔少許積液[7,11]，23例患者中有17例出現(xiàn)AKI；5例無(wú)呼吸系統(tǒng)感染表現(xiàn)的患者中有3例出現(xiàn)AKI，有無(wú)呼吸系統(tǒng)感染表現(xiàn)的患者AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。部分患者除了呼吸系統(tǒng)和骨骼肌受到侵犯以外，還出現(xiàn)心血管系統(tǒng)病變，2例患者有心肌炎或心肌炎合并心包炎[10-11]，1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的下肢靜脈血栓形成及閉塞性動(dòng)脈粥樣硬化樣病變[9]，1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的體循環(huán)毛細(xì)血管滲漏綜合征(systemic capillary leak syndrome，SCLS)[24]，周圍血管病變加重了病情，增加了診斷和治療的困難，提示預(yù)后較差。所有發(fā)生橫紋肌溶解癥的COVID-19患者都出現(xiàn)血液CK或肌球蛋白(myoglobin)顯著升高，CK峰值出現(xiàn)的時(shí)間不固定，有的是入院時(shí)即為峰值，有的是在治療過(guò)程中出現(xiàn)峰值，經(jīng)過(guò)治療峰值一般持續(xù)2 d左右開始下降；另外，除了反映腎功能的血液肌酐、尿素氮、電解質(zhì)及淋巴細(xì)胞等常規(guī)指標(biāo)變化以外，絕大部分患者的血液中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)、D-二聚體(D-dimer)等炎癥因子明顯升高，提示炎癥反應(yīng)在橫紋肌溶解的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色。

表1 SARS-CoV-2感染相關(guān)橫紋肌溶解癥患者伴發(fā)AKI的影響因素 例

2 SARS-CoV-2感染相關(guān)橫紋肌溶解癥的發(fā)病機(jī)制

目前對(duì)于COVID-19相關(guān)的橫紋肌溶解癥的發(fā)病機(jī)制還不清楚，根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道及患者的臨床診治資料推斷，可能的發(fā)病機(jī)制：(1) 病毒侵犯橫紋肌細(xì)胞導(dǎo)致橫紋肌溶解；(2) 病毒引起機(jī)體的過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)導(dǎo)致大量細(xì)胞因子釋放和過(guò)度炎癥反應(yīng)，破壞肌肉組織；(3) 肌肉組織缺氧性損傷。

2.1 SARS-CoV-2感染直接引起橫紋肌溶解

既往的研究表明，流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒感染均可以引起橫紋肌溶解癥，其中以流感病毒相關(guān)性橫紋肌溶解最常見[32-36]。SARS-CoV-2是屬于β屬的冠狀病毒，為單鏈正股RNA病毒，病毒基因組被包裹在由核衣殼蛋白形成的螺旋衣殼內(nèi)，并進(jìn)一步被包膜包裹。病毒顆粒呈球形或橢圓形外觀，至少有3種蛋白與病毒的包膜相關(guān)，其中膜蛋白(membrane protein，M蛋白)和衣殼蛋白(envelope protein，E蛋白)與病毒的包裝相關(guān)，刺突蛋白(spike protein，S蛋白)介導(dǎo)病毒侵入宿主細(xì)胞[3,37-39]。S蛋白是一種糖蛋白,位于病毒表面，呈釘狀向外突起，它除了介導(dǎo)病毒入侵以外，也是誘導(dǎo)宿主免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因子。S蛋白由S1和S2兩個(gè)亞單位組成，S1用于與宿主細(xì)胞受體結(jié)合，能夠與人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體(angiotensin-converting enzyme 2 receptor，ACE2)高度親和性結(jié)合；S2用于膜融合，當(dāng)病毒顆粒通過(guò)S1與受體結(jié)合附著在宿主細(xì)胞表面后，S2使細(xì)胞膜與病毒顆粒的膜融合，然后通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞[38-40]。Wrapp等[39]研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2的親和力遠(yuǎn)高于SARS病毒的S蛋白，提示其傳染性更強(qiáng)。Desdouits等[41]研究發(fā)現(xiàn)，分化成熟的骨骼肌細(xì)胞是甲型流感病毒H1N1的易感細(xì)胞，病毒可以直接感染骨骼肌細(xì)胞并在細(xì)胞中增殖，增殖的子代病毒具有較強(qiáng)的傳染性，能夠感染周圍的肌細(xì)胞，被感染的細(xì)胞發(fā)生病變、溶解并持續(xù)釋放炎癥細(xì)胞因子，為病毒直接侵犯骨骼肌細(xì)胞引起橫紋肌溶解提供了直接的證據(jù)。ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)中一種重要的金屬鈦酶，廣泛表達(dá)于各種器官和組織，在調(diào)節(jié)血壓、體液平衡和細(xì)胞增殖等生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用[42-43]。目前雖然未見到有關(guān)ACE2在骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)的研究報(bào)道，但是不能就此排除ACE2在骨骼肌細(xì)胞上的表達(dá)，SARS-CoV-2有可能通過(guò)結(jié)合ACE2直接進(jìn)入骨骼肌細(xì)胞并在細(xì)胞中大量增殖，引起橫紋肌溶解。

2.2 過(guò)度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致橫紋肌溶解

SARS-CoV-2的S蛋白具有較強(qiáng)的免疫原性，可以刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性和非特異性免疫反應(yīng)[38,40]。據(jù)Guan等[4]統(tǒng)計(jì)，中國(guó)1 099例COVID-19患者中有914例(83.2%)出現(xiàn)低淋巴細(xì)胞血癥。COVID-19患者血漿中多種炎癥因子如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)、腫瘤壞死因子α(tumor necrotic factor alpha,TNF-α)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)等水平明顯升高，而COVID-19危重癥患者體內(nèi)的炎癥因子水平顯著高于普通COVID-19患者，更容易發(fā)生多器官功能損害且預(yù)后更差[44-45]。血清IL-18的水平與肌酸酐、轉(zhuǎn)氨酶、肌鈣蛋白等炎癥指標(biāo)及患者疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。COVID-19患者血清IL-18水平越高，病情越嚴(yán)重，預(yù)后也越差[46]。另外，Takahashi等[47]研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性患者對(duì)SARS-CoV-2感染產(chǎn)生的免疫反應(yīng)不同，男性血漿炎癥因子IL-18、IL-8、趨化因子5(chemokine ligand 5，CCL5)及血液中非典型單核細(xì)胞水平均顯著高于女性患者，女性患者的CD8+T細(xì)胞活性高于男性患者。較弱的T細(xì)胞反應(yīng)與男性患者的年齡呈負(fù)相關(guān)，與較差的預(yù)后相關(guān)，而在女性患者中則沒有這種相關(guān)性。相比之下，在女性患者中非特異性免疫細(xì)胞因子水平較高與病情惡化有關(guān)，水平越高預(yù)后越差，而在男性患者中則沒有這種相關(guān)性。男性和女性均容易感染SARS-CoV-2，在中國(guó)1 099例COVID-19患者中，女性患者占41.9%[4]，但是男性患者的病死率和重癥率明顯高于女性[48-49]。作者統(tǒng)計(jì)的28例SARS-CoV-2感染相關(guān)橫紋肌溶解癥患者中，男性患者24例，占85.7%，其中19例出現(xiàn)AKI，AKI發(fā)生率顯著高于女性，提示男性患者對(duì)SARS-CoV-2的免疫應(yīng)答反應(yīng)更強(qiáng)烈，炎癥損傷更重。另外，CRP是血漿中一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，正常人血清中含量極微，但是在各種急性炎癥發(fā)作后迅速增加，能夠激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬而起調(diào)理作用，在宿主對(duì)感染的防御反應(yīng)、對(duì)炎癥反應(yīng)的吞噬作用和調(diào)節(jié)作用中發(fā)揮重要作用，常作為急性炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。作者統(tǒng)計(jì)的大部分SARS-CoV-2感染相關(guān)橫紋肌溶解癥患者血清CRP水平明顯升高，部分患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療很敏感，經(jīng)甲基潑尼松龍和羥氯喹治療后，肺部炎性浸潤(rùn)迅速減輕，血CK水平很快回落至正常水平[27]。這些結(jié)果表明SARS-CoV-2感染后可以引起機(jī)體產(chǎn)生過(guò)度免疫反應(yīng)，大量的炎癥因子持續(xù)釋放，免疫失調(diào)和細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine storm)引起的過(guò)度炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致組織損傷的主要原因，可能是導(dǎo)致橫紋肌溶解的重要因素。

2.3 肌肉長(zhǎng)時(shí)間缺氧導(dǎo)致橫紋肌溶解

ACE2在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)，心血管系統(tǒng)很容易被SARS-CoV-2攻擊。當(dāng)冠狀病毒的S蛋白與血管內(nèi)皮細(xì)胞的ACE2結(jié)合后，病毒進(jìn)入細(xì)胞大量復(fù)制，可能導(dǎo)致大量?jī)?nèi)皮細(xì)胞死亡和毛細(xì)血管滲漏，觸發(fā)大量促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生[40]。同時(shí)SARS-CoV-2引起ACE2脫落和表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致RAS功能失調(diào)，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)及增加血管滲透性，導(dǎo)致血液濃縮、血管內(nèi)微血栓形成，引起供血部位組織水腫、骨筋膜室綜合征及橫紋肌溶解[9,24]。血漿D-二聚體是在血栓分解過(guò)程中由纖溶酶裂解纖維蛋白而產(chǎn)生的片段，D-二聚體水平升高提示有血栓形成傾向，需要進(jìn)行抗凝治療。作者統(tǒng)計(jì)的28例SARS-CoV-2感染相關(guān)患者中有17例出現(xiàn)血漿D-二聚體水平升高；重型、危重型COVID-19患者可見D-二聚體升高、外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少、炎癥因子水平升高；全身主要部位小血管可見內(nèi)皮細(xì)胞脫落、內(nèi)膜或全層炎癥；血管內(nèi)有混合血栓形成、血栓栓塞及相應(yīng)部位的梗死及微血管內(nèi)透明血栓形成[50]。這些結(jié)果提示，血液循環(huán)中病毒粒子侵犯血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致的血管壁炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)血栓形成可能會(huì)引起骨骼肌長(zhǎng)時(shí)間缺血缺氧，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞壞死和凋亡，這可能是導(dǎo)致橫紋肌溶解的機(jī)制之一。

3 SARS-CoV-2感染相關(guān)橫紋肌溶解患者AKI的發(fā)生機(jī)制

AKI是橫紋肌溶解癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，28例SARS-CoV-2感染相關(guān)橫紋肌溶解患者中有20例出現(xiàn)了AKI，發(fā)生率高達(dá)71.4%。目前對(duì)SARS-CoV-2導(dǎo)致AKI的機(jī)制還不十分清楚，根據(jù)已有的文獻(xiàn)資料可以推測(cè)：COVID-19橫紋肌溶解癥患者AKI的發(fā)生是多個(gè)因素綜合作用的結(jié)果。Su等[51]對(duì)26例死于COVID-19的患者的腎組織進(jìn)行了病理檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者都出現(xiàn)不同程度的彌漫性急性腎小管損傷(acute tubular injury，ATI)，表現(xiàn)為近端小管上皮細(xì)胞變性，刷狀邊界消失或空泡變性，管腔內(nèi)可見到細(xì)胞碎片或壞死、脫落的上皮細(xì)胞。電鏡下可以觀察到近端腎小管上皮細(xì)胞和腎小球足突細(xì)胞中有簇狀的球形冠狀病毒樣顆粒和棘突狀的刺蛋白，部分足突細(xì)胞呈空泡樣變性，從腎小球毛細(xì)血管基底膜脫落。腎小管上皮細(xì)胞中的球形顆粒經(jīng)免疫熒光染色證實(shí)為冠狀病毒顆粒。這一發(fā)現(xiàn)有力地證明，SARS-CoV-2可以直接侵犯腎小管上皮細(xì)胞和腎小球足細(xì)胞導(dǎo)致AKI或蛋白尿的發(fā)生。另外，腎間質(zhì)充血、腎小管周圍毛細(xì)血管及腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)有紅細(xì)胞聚集甚至堵塞管腔及血管內(nèi)皮損傷的病理現(xiàn)象較常見，部分患者腎小球毛細(xì)血管袢中有少量節(jié)段性纖維蛋白血栓形成，近端腎小管細(xì)胞內(nèi)ACE2表達(dá)上調(diào)，免疫熒光染色可以檢測(cè)到腎組織內(nèi)非特異性IgM和補(bǔ)體C3蛋白，部分患者腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管壁上檢測(cè)到IgA，電鏡下可以觀察到毛細(xì)血管壁上散在分布的呈駝峰狀的補(bǔ)體C3蛋白，有1例患者腎組織活檢檢測(cè)到毛細(xì)管內(nèi)節(jié)段性顆粒狀I(lǐng)gG，這些結(jié)果提示免疫炎癥反應(yīng)引起的腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血栓形成可能導(dǎo)致患者腎血流量減少及腎小球?yàn)V過(guò)功能下降，從而損傷腎功能[51]。橫紋肌細(xì)胞溶解后細(xì)胞內(nèi)大量?jī)?nèi)容物釋放入血液循環(huán)，血液中的鉀離子、肌球蛋白、CK及乳酸等水平顯著升高，導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、乳酸血癥及高肌球蛋白血癥。當(dāng)肌球蛋白水平超過(guò)血漿結(jié)合能力時(shí)會(huì)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)經(jīng)尿液排出，形成濃茶樣尿液。大量的肌球蛋白會(huì)沉積在腎小球中，堵塞腎小管，從而產(chǎn)生腎毒性和AKI[12]。Su等[51]發(fā)現(xiàn)，4例臨床上出現(xiàn)血尿的COVID-19患者的腎小管上皮細(xì)胞中可以檢測(cè)到含鐵血黃素顆粒，其中3例腎小管內(nèi)可以見到含鐵血黃素鑄型同時(shí)伴有磷酸肌酸激酶水平的顯著升高，提示患者發(fā)生橫紋肌溶解，肌球蛋白沉積堵塞腎小管，導(dǎo)致AKI。

4 SARS-CoV-2感染相關(guān)橫紋肌溶解癥的預(yù)防和治療

橫紋肌溶解癥是COVID-19的罕見并發(fā)癥，但是如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，很容易引起AKI，使病情惡化，增加救治成本和死亡風(fēng)險(xiǎn)。橫紋肌溶解癥的臨床癥狀與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，輕者可以只是血清CK和血漿肌球蛋白顯著升高，重者可以有典型的肌痛、尿色深和肌無(wú)力表現(xiàn)，但是只有不到10%患者出現(xiàn)上述三聯(lián)癥狀[12]。乏力和疲勞是COVID-19的常見癥狀，容易掩蓋橫紋肌溶解癥的癥狀，所以臨床診療過(guò)程中建議將血清CK作為住院COVID-19患者常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)之一進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。對(duì)于無(wú)呼吸系統(tǒng)典型癥狀或胸部X線檢查無(wú)典型病變、但有與COVID-19患者密切接觸史或疫區(qū)旅行史的輕癥患者或普通COVID-19患者，如果出現(xiàn)全身虛弱無(wú)力，腹部或上、下肢等部位疼痛時(shí)，要高度警惕橫紋肌溶解癥的發(fā)生，及時(shí)檢測(cè)血清CK和肌紅蛋白的水平，以便于早期發(fā)現(xiàn)和治療。

COVID-19合并橫紋肌溶解癥的治療措施除了針對(duì)呼吸道癥狀和病毒感染等對(duì)癥支持治療外，主要是積極的液體復(fù)蘇，糾正酸堿失衡，必要時(shí)給予利尿劑治療以保持足夠的尿量和腎清除率，阻止肌球蛋白等細(xì)胞內(nèi)容物的持續(xù)釋放，防止AKI和嚴(yán)重的代謝紊亂及電解質(zhì)失調(diào)的發(fā)生[12]。雖然早期給予大量靜脈補(bǔ)液是恢復(fù)腎灌注和防止AKI的常規(guī)治療方法，但并非所有患者都適合大量靜脈輸液，激進(jìn)的補(bǔ)液可能會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)水負(fù)荷過(guò)多及發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的風(fēng)險(xiǎn)。Suwanwongse 等[7]建議對(duì)患者進(jìn)行小劑量靜脈輸液(即250 ml)，并進(jìn)行密切的臨床觀察，連續(xù)監(jiān)測(cè)血氧飽和度以及血清肌酐和CK水平。如果患者的血清肌酐水平升高，應(yīng)重復(fù)小劑量補(bǔ)充液體。Alrubaye等[15]推薦采用下列方案對(duì)有輕度呼吸道癥狀COVID-19合并橫紋肌溶解癥的患者進(jìn)行治療：(1) 在血壓為100/60至120/80 mmHg的情況下，開始使用大劑量的生理鹽水；(2) 以150 ml·h-1的速率給予乳酸林格液維持治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血氧飽和度、尿量、血清電解質(zhì)以及CK、肌酐和轉(zhuǎn)氨酶的水平；(3) 如果患者的CK、肌酐水平和低血壓狀況繼續(xù)惡化但沒有出現(xiàn)急性心力衰竭的癥狀，則除乳酸林格液維持治療外還應(yīng)補(bǔ)充少量生理鹽水。如果患者出現(xiàn)AKI、高鉀血癥、嚴(yán)重酸中毒或利尿劑治療無(wú)效的肺水腫或水負(fù)荷過(guò)多時(shí)，則要盡早給予血液凈化和連續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)[50]。

5 結(jié) 語(yǔ)

SARS-CoV-2感染所導(dǎo)致的COVID-19是以呼吸道受累為主要表現(xiàn)的呼吸道傳播性疾病，越來(lái)越多的臨床資料表明COVID-19是一種多器官系統(tǒng)性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。根據(jù)已有的研究結(jié)果推測(cè)病毒通過(guò)識(shí)別和結(jié)合ACE2進(jìn)入宿主細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，引起細(xì)胞損傷變性、甚至壞死，釋放出細(xì)胞內(nèi)容物，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；同時(shí)通過(guò)刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性和非特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫失調(diào)和細(xì)胞因子風(fēng)暴形成，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)和組織損傷。COVID-19呼吸道以外的并發(fā)癥有神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管系統(tǒng)損傷、消化系統(tǒng)損傷、泌尿系統(tǒng)損傷及骨骼肌系統(tǒng)損傷等等。橫紋肌溶解癥是COVID-19的一種罕見并發(fā)癥，由于其臨床表現(xiàn)不典型容易被漏診，但是治療不及時(shí)容易導(dǎo)致AKI和病情惡化，給臨床診治帶來(lái)極大挑戰(zhàn)，因此在臨床診治過(guò)程中需要引起重視，有必要將血液CK作為常規(guī)的檢測(cè)指標(biāo)之一進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)以便于早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療。SARS-CoV-2感染相關(guān)的橫紋肌溶解機(jī)制仍不明確，治療上主要是補(bǔ)液、糾正酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂及對(duì)癥支持治療。有效的隔離措施和積極開發(fā)疫苗進(jìn)行主動(dòng)免疫是預(yù)防COVID-19流行和橫紋肌溶解癥并發(fā)癥發(fā)生的最重要措施。下一步亟待解決的問(wèn)題是明確COVID-19的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)，以便盡早研發(fā)出高效價(jià)的特異性疫苗和治療藥物，減少并發(fā)癥的發(fā)生和病死率。