中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值、中性粒細(xì)胞/前白蛋白值對膿毒癥患者預(yù)后及器官損傷早期預(yù)警價值的研究

何琪芳，劉軍，李超，車丹

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院東區(qū) 1.重癥醫(yī)學(xué)科，2.統(tǒng)計室，江蘇 蘇州 215000)

膿毒癥是感染誘導(dǎo)失調(diào)的機體反應(yīng)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，是感染導(dǎo)致重癥患者死亡的常見原因，具有發(fā)病率高、死亡率高、治療費用高的特點，造成沉重社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)。美國2011年因膿毒癥所產(chǎn)生的醫(yī)療費用超過200億美元，占當(dāng)年美國衛(wèi)生支出的5.2%[1]。近年來膿毒癥診斷和治療取得長足進步，其病死率仍高達(dá)20%～40%，且1/3康復(fù)出院的患者在出院后兩年內(nèi)死亡，約1/6患者存在身體機能、心理和認(rèn)知功能上不同程度的障礙[2]。因此，早期識別并及早干預(yù)膿毒癥有望進一步提高膿毒癥患者的救治成功率，改善預(yù)后。目前已發(fā)現(xiàn)的與膿毒癥預(yù)后和病情嚴(yán)重度相關(guān)的生物標(biāo)志物較多，如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)、中性粒細(xì)胞 CD64(neutrophil CD64,nCD64)、可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(soluble myeloid cell trigger receptor-1,sTREM-1)等，但這些檢查相對昂貴，大多未在臨床常規(guī)開展，從而限制了臨床應(yīng)用。

失控炎癥反應(yīng)和免疫功能抑制是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機制。最近，研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值(neutrophils to lymphocytes ratio,NLR)與膿毒癥的病情及預(yù)后相關(guān)[3]，且有研究觀察到NLR與急性腎損傷相關(guān)[4]。近期研究也證實NLR可預(yù)測新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia-19,COVID-19)預(yù)后及患者急性心肌損傷發(fā)生[5-7]。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞/前白蛋白值(neutrophils to prealbumin ratio,NPRI)是反映機體炎癥反應(yīng)的一個新指標(biāo)，可預(yù)測肝內(nèi)膽管癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[8]，然而其在膿毒癥預(yù)后判斷及器官功能障礙診斷中的價值尚不清楚。膿毒癥患者器官功能障礙類型與預(yù)后密切相關(guān)，其特異性免疫功能監(jiān)測是臨床關(guān)注重點[9-11]。本研究探討重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)膿毒癥患者院內(nèi)死亡影響因素，評估NLR、NPRI對膿毒癥患者發(fā)生器官損傷的預(yù)警價值，為改善膿毒癥患者早期預(yù)后提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組

本研究為單中心回顧性臨床研究。嚴(yán)格依據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入2017年1月至2020年6月入住南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院東區(qū)ICU的 175例膿毒癥患者，其中男101例，女74例，平均年齡(67.50±15.54)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1) 符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2) 年齡大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 實驗數(shù)據(jù)缺失；(2) 孕產(chǎn)婦；(3) 惡性腫瘤患者；(4) 血液系統(tǒng)疾病患者；(5) 器官移植或長期服用免疫抑制劑者；(6) 自身免疫性疾病患者。根據(jù)患者是否在院內(nèi)死亡分為生存組和死亡組。根據(jù)SOFA內(nèi)各系統(tǒng)評分情況分為器官功能障礙陽性組、陰性組：以序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)中器官損傷評分≥1分納入該器官損傷陽性組，反之納入該器官損傷陰性組。

1.2 研究指標(biāo)

1.2.1 一般資料 患者年齡、性別、臨床診斷、基礎(chǔ)疾病狀況(高血壓病、糖尿病、冠心病等)。

1.2.2 實驗室指標(biāo)及疾病評分 記錄所有患者的SOFA總分，各系統(tǒng)評分，器官損傷數(shù)目(SOFA系統(tǒng)內(nèi)器官損傷評分≥1分的器官數(shù)目)，入院第1天的CRP、白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞、血小板計數(shù)、血清白蛋白、血清前白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮、凝血功能，院內(nèi)死亡情況，住院時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以頻數(shù)、百分比表示，兩組比較采用卡方檢驗。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，兩組比較采用兩獨立樣本非參數(shù)秩和檢驗(Mann-Whitney U)；將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素二元Logistic回歸分析(向前瓦爾德法)；以受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(AUC)分析NLR、SOFA、NPRI、器官損傷數(shù)目對于膿毒癥患者院內(nèi)死亡的預(yù)測價值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入膿毒癥患者175例，其中發(fā)生休克77例，未發(fā)生休克98例；男101例，女74例；平均年齡(67.50±15.54)歲，男性平均年齡(66.10±16.18)歲，女性平均年齡(69.42±14.51)歲；院內(nèi)生存者158例，死亡者17例。對死亡組和生存組患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病狀況進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 膿毒癥患者院內(nèi)死亡影響因素分析

死亡組患者NLR、NPRI、SOFA、器官損傷數(shù)目均高于生存組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；死亡組患者淋巴細(xì)胞計數(shù)、白蛋白、前白蛋白低于生存組，住院時間少于生存組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；余變量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室指標(biāo)及相關(guān)評分的比較

2.3 影響膿毒癥患者院內(nèi)死亡的二元Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入二元Logistic回歸多因素分析發(fā)現(xiàn)，NLR、SOFA評分是院內(nèi)死亡的獨立危險因素，前白蛋白是院內(nèi)死亡的獨立保護因素，見表3。

表3 影響膿毒癥患者院內(nèi)死亡率的相關(guān)危險因素

2.4 NLR、NPRI與SOFA中各器官損傷的關(guān)系

凝血異常陽性組NLR高于凝血異常陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044)，其余器官損傷陽性組與陰性組間NLR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。腎臟損傷陽性組NPRI高于腎臟損傷陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021)，其余器官損傷陽性組與陰性組間NPRI差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

表5 NPRI與SOFA中各器官損傷的關(guān)系

表4 NLR與SOFA中各器官損傷的關(guān)系

2.5 NLR、NPRI、SOFA評分、器官損傷數(shù)目預(yù)測膿毒癥患者院內(nèi)死亡的價值

NLR預(yù)測膿毒癥患者院內(nèi)死亡的AUC為 0.706，以 NLR=39.39 作為截點時約登指數(shù)最大，為0.56，敏感度為70.6%，特異度為85.4%。NPRI預(yù)測膿毒癥陽性組：該系統(tǒng)損傷得分≥1分；陰性組:該系統(tǒng)損傷得分=0分患者院內(nèi)死亡的AUC為0.758，以NPRI=0.38作為截點時約登指數(shù)最大，為0.449，敏感度為75.0%，特異度為69.9%。SOFA評分預(yù)測膿毒癥患者院內(nèi)死亡的AUC為0.715，以 SOFA=10.5 作為截點時約登指數(shù)最大，為0.343，敏感度為82.4%，特異度為51.9%。器官損傷數(shù)目預(yù)測膿毒癥患者院內(nèi)死亡的AUC為0.655，以器官損傷數(shù)目=4.50作為截點時約登指數(shù)最大，為0.34，敏感度為68.8%，特異度為66.2%。見表6、圖1。

圖1 NLR、NPRI、SOFA評分、器官損傷數(shù)目預(yù)測膿毒癥患者院內(nèi)死亡的ROC曲線

表6 NLR、NPRI、SOFA評分、器官損傷數(shù)目對膿毒癥患者院內(nèi)死亡的預(yù)測價值

3 討 論

隨著近年來對膿毒癥的認(rèn)識及治療的規(guī)范和提升，膿毒癥住院死亡率已經(jīng)從2000年的35%下降至2012年的18%[2]。本研究共納入膿毒癥患者175例，院內(nèi)死亡率9.7%，與國內(nèi)外膿毒癥早中期病死率呈下降趨勢相吻合。值得注意的是膿毒癥遠(yuǎn)期預(yù)后(>3個月)仍不樂觀，提示慢性危重癥階段的病理生理變化及其機制將是未來研究重點[12]。

膿毒癥發(fā)病機制復(fù)雜，其中免疫炎癥反應(yīng)紊亂是膿毒癥的關(guān)鍵發(fā)病機制[11-12]。膿毒癥患者普遍存在免疫穩(wěn)態(tài)失衡，中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加，淋巴細(xì)胞大量凋亡、數(shù)量減少。這種免疫穩(wěn)態(tài)失衡會產(chǎn)生不良的臨床后果，如器官衰竭、對院內(nèi)感染和繼發(fā)感染的易感性增加、病毒感染、死亡率增加[13]。

多項研究表明NLR一定程度上可以評估腫瘤、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、危重創(chuàng)傷患者的病情及預(yù)后[14-18]。多項前瞻性研究表明NLR具有預(yù)測不良臨床結(jié)局的能力[3]，是危重患者死亡的獨立預(yù)測因子[19]，也可以作為膿毒癥的有用診斷和預(yù)后標(biāo)志物[20]。本研究發(fā)現(xiàn)死亡組患者的淋巴細(xì)胞計數(shù)低于生存組，NLR明顯高于生存組，與一項關(guān)于膿毒癥危險因素分析的結(jié)果[21]一致。本研究還顯示NLR是膿毒癥患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)NLR對膿毒癥患者院內(nèi)死亡有一定的預(yù)測價值，與上述研究結(jié)果相符。以上研究結(jié)果提示，在臨床工作中應(yīng)該提高對NLR的認(rèn)識，提前發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒓皶r予以積極干預(yù)。

NLR與器官損傷類型及數(shù)量的關(guān)系尚不清楚，而膿毒癥患者器官功能障礙特異性免疫功能監(jiān)測是近年研究熱點[9-10]。本研究觀察到，在與SOFA評分各系統(tǒng)器官損傷關(guān)系研究中，NLR在凝血異常陽性組與陰性組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044)，其余組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示單純NLR難以預(yù)測膿毒癥患者循環(huán)、呼吸、肝腎等不同類型器官損傷。SOFA評分中凝血系統(tǒng)指標(biāo)為血小板計數(shù)，血小板在抗感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用，參與多種機制來促進免疫反應(yīng)和凝血激活，并促使膿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生[22]。

SOFA是2016年膿毒癥3.0中關(guān)于器官衰竭的評分系統(tǒng)，可較好地反映膿毒癥患者臟器損傷狀況。本研究顯示住院期間SOFA評分是膿毒癥患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素，可以較好地預(yù)測膿毒癥患者院內(nèi)死亡的發(fā)生，截斷值為SOFA=10.5分。與一項從2000年到2015年對182個澳大利亞和新西蘭重癥監(jiān)護室184 875例患者進行的大型回顧性隊列分析研究結(jié)果[23]基本一致，另一篇Meta分析也證實了SOFA評分對膿毒癥患者死亡的預(yù)測價值[24]。

前白蛋白是膿毒癥患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨立保護因素。膿毒癥患者處于高分解、高代謝狀態(tài)，前白蛋白消耗量較正常人增加，另外在機體感染、炎癥反應(yīng)時，前白蛋白能夠結(jié)合循環(huán)中的有毒代謝物質(zhì)、炎癥因子，前白蛋白降低的程度與炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究表明，前白蛋白與膿毒癥預(yù)后相關(guān)[25-27]。國外亦有較多研究均表明前白蛋白與重癥患者的預(yù)后相關(guān)，對預(yù)測重癥患者的死亡有一定價值[28-30]。

由于膿毒癥患者免疫穩(wěn)態(tài)失衡、負(fù)氮平衡等，中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，前白蛋白水平下降，因此兩者比率對于膿毒癥患者病情及預(yù)后評估具有潛在的優(yōu)勢。本研究首次發(fā)現(xiàn)，死亡組的NPRI高于生存組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以NPRI=0.38作為截點時，AUC為0.758，預(yù)測死亡的敏感度為75.0%，特異度為69.9%，表明NPRI可以較好地預(yù)測膿毒癥患者院內(nèi)死亡，但尚需大樣本前瞻性研究進一步證實。一項關(guān)于肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，NPRI作為反映炎癥狀態(tài)的指標(biāo)是肝內(nèi)膽管癌的獨立預(yù)后因素[8]。國內(nèi)有研究證實中性粒細(xì)胞/白蛋白值與感染性休克患者預(yù)后相關(guān)[31]。本研究發(fā)現(xiàn)NPRI在腎臟損傷陽性組與陰性組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021)，但具體機制尚不清楚，有待進一步前瞻性研究驗證NPRI在膿毒癥患者發(fā)生器官損傷中的臨床應(yīng)用價值。

本研究存在一定的不足，如本研究樣本量偏小，且是單中心回顧性研究，有必要進行前瞻性臨床研究探討NLR、NPRI動態(tài)變化與膿毒癥院內(nèi)死亡的相關(guān)性，以指導(dǎo)臨床治療。在對膿毒癥院內(nèi)死亡的預(yù)測方面，雖然P值小于0.05，但曲線下面積偏小，有待開展多中心大樣本研究進一步探討。

總之，本研究觀察到，死亡組患者NLR、NPRI、SOFA評分、器官損傷數(shù)目高于生存組，死亡組患者淋巴細(xì)胞計數(shù)、白蛋白、前白蛋白低于生存組，住院時間短于生存組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。NLR、SOFA評分是膿毒癥患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素，前白蛋白是膿毒癥患者院內(nèi)死亡的獨立保護因素。NLR、NPRI、SOFA評分、器官損傷數(shù)目有望成為膿毒癥患者院內(nèi)死亡的預(yù)測指標(biāo)。