羧甲基殼聚糖化學(xué)修飾的研究進(jìn)展*

王少晨，尤 靜，苗延青，張雪嬌

(西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，陜西 西安 710021)

殼聚糖[1-2]又名為可溶性甲殼質(zhì)或者甲殼胺，主要來(lái)源為幾丁質(zhì)脫乙?；侵两駷橹拱l(fā)現(xiàn)的唯一天然堿性多糖，具備良好的生物相容性、可成膜性、抗菌性和生物降解性，使得殼聚糖成為當(dāng)下研究比較廣泛的藥物載體輔料。但是其水溶性極差，導(dǎo)致其作為載體材料的研究與應(yīng)用受到了極大的限制。殼聚糖結(jié)構(gòu)的羥基和氨基易于與其他化學(xué)基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，羧甲基殼聚糖(CMCS)是殼聚糖在氯乙酸醚化后制得的水溶性較好的殼聚糖，克服了水溶性差的難題。依據(jù)羧甲基化的不同位置取代，將羧甲基殼聚糖分為N-羧甲基殼聚糖(N-CMCS)、O-羧甲基殼聚糖(O-CMCS)、N，O-羧甲基殼聚糖(N，O-CMCS)和N，N-羧甲基殼聚糖(N，N-CMCS)4類。羧甲基殼聚糖作為低毒性的天然多糖衍生物，具備水溶性、成膜性、保濕性、抗菌性、促滲透性、可黏附性、生物相容性和可降解性等優(yōu)良的性能，是目前研究比較廣泛的藥物載體輔料。

羧甲基殼聚糖[3]化學(xué)結(jié)構(gòu)(見圖1)具有氨基和羧基2種活性基團(tuán)，極易于與其他大分子結(jié)合，通過(guò)官能團(tuán)修飾、化學(xué)修飾，使羧甲基殼聚糖在保證自身優(yōu)異性能的同時(shí)，具有新的性能，合成綜合性多功能載藥材料，甚至能夠與藥物接枝制備大分子藥物前體。

圖1 羧甲基殼聚糖結(jié)構(gòu)圖

對(duì)羧甲基殼聚糖的化學(xué)修飾主要分為靶向修飾、疏水修飾和表面活性修飾三大類。靶向修飾可以實(shí)現(xiàn)羧甲基殼聚糖作為藥物遞送系統(tǒng)具有靶向性能，使藥物更好到達(dá)病灶區(qū)域，減少其他區(qū)域的藥物積累，減輕藥物的副作用。通過(guò)引入半乳糖、葉酸、乳糖、季銨鹽等基團(tuán)的方式，既保證了水溶性，又保證靶向性。疏水修飾是指疏水性物質(zhì)與親水性羧甲基殼聚糖反應(yīng)得到對(duì)水相油相均有高度親和性的聚合物，該聚合物為具有核-殼結(jié)構(gòu)的兩親性衍生物，疏水性部分為“核”，親水性部分為“殼”，可以將疏水性藥物包裹于核中，作為藥物載體可實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)難溶性藥物溶解度的目的。表面活性修飾賦予羧甲基殼聚糖表面活性，解決羧甲基殼聚糖低表面活性的問(wèn)題，改善實(shí)際應(yīng)用。通過(guò)引入聚乙二醇、聚乙烯醇、泊咯沙姆和三硅氧烷等表面活性劑，可產(chǎn)生洗滌、乳化、發(fā)泡、濕潤(rùn)、浸透和分散等多種效果，達(dá)到藥物增溶的目的。

為了尋找更加優(yōu)異的載藥輔料，學(xué)術(shù)界一直在對(duì)羧甲基殼聚糖的化學(xué)修飾進(jìn)行研究，不斷嘗試合成新型的羧甲基殼聚糖衍生物，從而使得化學(xué)改性羧甲基殼聚糖越來(lái)越成為生物與醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。研究通過(guò)整理分析近年來(lái)羧甲基殼聚糖化學(xué)修飾的方法和類型，尤其是被修飾后的化合物作為載藥材料性能方面的研究進(jìn)展，為羧甲基殼聚糖化學(xué)修飾的研究提供了科學(xué)依據(jù)。

1 羧甲基殼聚糖的靶向修飾

1.1 葉酸(FA)修飾羧甲基殼聚糖

葉酸修飾羧甲基殼聚糖具備腫瘤靶向性的基本原理為葉酸受體能夠在惡性腫瘤組織中高度表達(dá)，但是卻在健康正常組織中高度保守，而且葉酸與葉酸受體有高度親和性，能夠作為抗腫瘤藥物的靶向修飾。羧甲基殼聚糖結(jié)構(gòu)中有游離氨基活性基團(tuán)，葉酸結(jié)構(gòu)中末端含有2個(gè)活性較高的羧基，兩者易于發(fā)生酰胺反應(yīng)進(jìn)行共價(jià)連接。葉酸羧甲基殼聚糖結(jié)構(gòu)見圖2。

圖2 葉酸羧甲基殼聚糖的結(jié)構(gòu)圖

譚玉龍[4]首次提出用FA化學(xué)修飾羧甲基殼聚糖，通過(guò)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)合成葉酸羧甲基殼聚糖納米粒(FCC)。將FCC納米粒包埋阿霉素(DOX)，納米粒表現(xiàn)出較好的載藥效果緩釋作用、包封率和載藥率，但卻表現(xiàn)出時(shí)間和濃度依賴性的細(xì)胞生物毒性，是一個(gè)有待優(yōu)化難題。

范彩霞[5]采用三步法合成出葉酸-羧甲基殼聚糖-超順磁氧化鐵共聚物(FA-OCMCS-SPIO)，體外實(shí)驗(yàn)表明該納米粒具備較高的腫瘤靶向性、細(xì)胞低毒性以及逃避吞噬系統(tǒng)的能力。研究初期重點(diǎn)作為MRI造影和診斷，近些年來(lái)，其靶向給藥潛能已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。

吳丹君等[6]合成葉酸/siRNA羧甲基殼聚糖納米粒，通過(guò)離子交聯(lián)法，將葉酸偶聯(lián)在O-羧甲基殼聚糖上，得到了具有喉癌靶向性Survivin siRNA基因質(zhì)粒。此外，吳丹君[7]在交聯(lián)劑作用下，制備葉酸偶聯(lián)羧甲基殼聚糖納米粒，成功合成負(fù)載甲氨蝶呤的納米粒，藥物釋放實(shí)驗(yàn)證明了初期的突釋和后期的緩釋，實(shí)現(xiàn)了藥物的控釋。

王麗丹等[8]在EDC介導(dǎo)反應(yīng)下，采用薄膜分散pH梯度法，成功制備出包封率高達(dá)92%的阿霉素葉酸修飾的羧甲基殼聚糖脂質(zhì)體。張巖等[9]通過(guò)化學(xué)交聯(lián)的方法，制備載阿霉素的葉酸羧甲基殼聚糖自組裝納米粒，具有明顯的腫瘤靶向和pH敏感釋藥特性，在偏酸性生理環(huán)境下藥物釋放速率較快，有利于提高藥物的靶向性。

張琳琳等[10]以葉酸分子作為靶向基團(tuán)和疏水基團(tuán)，通過(guò)鈣離子的交聯(lián)作用，制備葉酸修飾的納米粒。載藥紫杉醇(PTX)，具有良好的緩控釋放性能，有助于藥物在癌細(xì)胞處的堆積，提升藥物的治療效果且抑制對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。

劉舉慧等[11]在偶聯(lián)葉酸的羧甲基殼聚糖(FCMC)溶液中通過(guò)CaCO3作用，自組裝形成具有靶向選擇性的FCMC/CaCO3混合納米球。納米球形態(tài)呈現(xiàn)球形，分散性良好，體積分布均一，CaCO3的引入提高了納米球?qū)τH水性藥物包封率。此外，該納米球有較好的pH敏感性和緩控釋性，從而具備成為智能給藥系統(tǒng)材料的潛力。李海浪等[12]將羧甲基殼聚糖和葉酸分別偶聯(lián)在聚乙二醇兩端，制備羧甲基殼聚糖-聚乙二醇-葉酸聚合物，作為靶向藥物前體，開發(fā)其在腫瘤靶向?qū)Ｒ恍灾委煈?yīng)用的潛在價(jià)值。崔翔瑞等[13]合成了靶向納米藥物載體材料齊墩果酸-葉酸-羧甲基殼聚糖(OA-FA-O-CS)，制備的藥物前體具有緩釋性和主動(dòng)靶向性，在一定程度上解決了齊墩果酸的應(yīng)用不足。

1.2 半乳糖化(LAC)羧甲基殼聚糖

半乳糖化羧甲基殼聚糖肝臟靶向性原理：哺乳動(dòng)物的肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面上存在一種跨膜糖蛋白去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)，具有特異性識(shí)別端基含有半乳糖載體的特點(diǎn)，因此，對(duì)藥物載體進(jìn)行半乳糖化。通過(guò)半乳糖靶頭修飾后賦予外源功能性化合物靶向性,這樣能夠與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上的ASGP-R特異性識(shí)別結(jié)合，產(chǎn)生較好的肝臟主動(dòng)靶向效果。半乳糖化羧甲基殼聚糖合成路線見圖3。

圖3 半乳糖化羧甲基殼聚糖合成路線

湯愛(ài)國(guó)等[14]首次報(bào)道乳糖酰修飾羧甲基殼聚糖，制備出羧甲基乳糖?；瘹ぞ厶?聚乳酸-阿霉素納米粒，載藥納米粒能夠提升肝臟細(xì)胞內(nèi)藥物的富集，對(duì)大鼠肝臟具有十分明顯的靶向性。張雪瓊[15]通過(guò)還原胺化反應(yīng)得到半乳糖羧甲基殼聚糖，與半胱胺反應(yīng),合成N-半乳糖-O-巰基化羧甲基殼聚糖的交聯(lián)納米粒，具備智能靶向納米載藥材料的潛在能力。

楊子玉等[16-17]在羧甲基殼聚糖上接枝半乳糖配基以及組胺咪唑環(huán)，得到半乳糖-組胺?；疌MCS納米膠束。該膠束具備pH敏感性，在pH=7.4(正常組織pH值)可以形成自聚集納米粒，在pH=6.5(腫瘤組織pH值)微酸條件下解體，將藥物釋放出來(lái)。該納米粒具備對(duì)腫瘤細(xì)胞微酸環(huán)境的敏感響應(yīng)，激發(fā)了pH敏感靶向納米藥物遞送系統(tǒng)的潛力。

郭和堅(jiān)[18]以羧甲基殼聚糖、乳糖酸、硬脂酸為基本材料，將具疏水性的硬脂酸與羧甲基殼聚糖酰胺化反應(yīng)，將肝靶向功能的乳糖酸鏈接硬脂酸羧甲基殼聚糖聚合物，得到的聚合物同時(shí)具備疏水性、親水性和肝臟靶向性，有自聚集形成聚合物納米粒的能力。

吳斌[19]首次報(bào)道采用乳糖化羧甲基殼聚糖(Gal-CMCS)修飾藥物甘草酸的脂質(zhì)體合成，Gal-CMCS可以構(gòu)建具有主動(dòng)肝靶向性能的脂質(zhì)體載藥控釋系統(tǒng)，具有良好的體外穩(wěn)定智能控釋性能。

潘琪霞[20]采用碳納米管、氧化石墨烯作為原料，反應(yīng)得到帶有氨基的中間產(chǎn)物，通過(guò)熒光素對(duì)氨基進(jìn)行追蹤性修飾以及乳糖基對(duì)肝臟的靶向修飾，制備出多功能化的碳納米管或者氧化石墨烯復(fù)合材料。載藥DOX，實(shí)驗(yàn)表明復(fù)合材料具有釋藥pH敏感性、抗癌靶向性及治療肝臟疾病的潛力，推斷具有接枝藥物大分子合用治療肝癌的特性。

楊安平等[21-22]以羧甲基殼聚糖為原料，以3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨(CTA)作為季銨化試劑，與乳糖發(fā)生反應(yīng)，在硼氫化鉀(KBH4)還原作用下成功制備出半乳糖季銨化羧甲基殼聚糖及乳糖化羧甲基殼聚糖季銨鹽，作為新型的羧甲基殼聚糖衍生物。孫立蘋等[23]合成了羧甲基取代度為0.73、季銨化取代度為0.59的羧甲基殼聚糖季銨鹽(CMQ)，證實(shí)CMQ對(duì)Hela細(xì)胞的作用表現(xiàn)為抑制生長(zhǎng)增殖并且誘導(dǎo)凋亡。因此，CMQ具備潛在的腫瘤靶向性，季銨化乳糖化羧甲基殼聚糖具備增強(qiáng)藥物載體靶向性的潛能。

2 羧甲基殼聚糖的疏水修飾

2.1 亞油酸(LA)、油酸(OA)疏水修飾羧甲基殼聚糖

譚玉龍[4]利用EDC作為蛋白偶聯(lián)劑，以酰胺基化反應(yīng)在CMCS上接枝油酸合成了兩親性聚合物亞油酸羧甲基殼聚糖(LCC)(見圖4)。將藥物阿霉素包裹于納米粒中，數(shù)據(jù)表明疏水程度與包封率和載藥量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，與藥物釋放速度是負(fù)相關(guān)。因此，調(diào)節(jié)兩親性聚合物膠束的疏水親水比例達(dá)到相對(duì)的平衡，才可以制備穩(wěn)定優(yōu)良的藥物載體。

譚玉龍等[24]制備了亞油酸羧甲基殼聚糖納米粒，用于固定菠蘿蛋白酶。通過(guò)物理或者化學(xué)結(jié)合2種手段均可以在納米粒中固定菠蘿蛋白酶，當(dāng)酶被固定化后,儲(chǔ)存穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性均得到提高，并且酶與底物的親和力也得到提升，油酸羧甲基殼聚糖凝膠納米粒具有作為固定酶的載體潛力。

圖4 亞油酸羧甲基殼聚糖的結(jié)構(gòu)圖

TanYu-long等[25]成功制備亞油酸羧甲基殼聚糖自組裝水凝膠納米顆粒，并且負(fù)載阿霉素藥物。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，LCC納米顆粒在體外對(duì)Hela細(xì)胞具有抗癌活性，能夠抑制癌細(xì)胞分裂繁殖。通過(guò)熒光探針?lè)?，確定LCC自聚集體的臨界聚集濃度(CAC)值在0.061～0.081 mg/mL，自聚集的納米粒子表現(xiàn)出更高的負(fù)載量(LC)和負(fù)載效率(LE)，以期望兩親性羧甲基殼聚糖自聚集納米粒能夠作為疏水性抗癌藥物遞送載體的研究提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

尤靜等[26]合成油酸-羧甲基殼聚糖兩親性聚合物(CMCS-OA)，測(cè)定其臨界膠束濃度(CMC)值，表明其具備良好的形成膠束的能力，為優(yōu)化CMCS-OA的合成提供了基礎(chǔ)，并且為其負(fù)載疏水性藥物提供了可能性。

2.2 聚乳酸(PLA)疏水修飾羧甲基殼聚糖

仲曉萍[27]首次報(bào)道通過(guò)聚乳酸和羧甲基殼聚糖的共聚反應(yīng)合成共混材料，有能力作為殺蟲劑吡蟲啉的載體實(shí)現(xiàn)控制釋放，這種共混材料具有在控釋制劑上的發(fā)展前景。

陳鐘等[28]提出以聚乳酸和羧甲基殼聚糖為基質(zhì)材料，通過(guò)超聲波法合成了聚乳酸羧甲基殼聚糖納米粒，有望成為肝臟細(xì)胞培養(yǎng)的優(yōu)良材料。陳鐘等[29]將聚乳酸-O-羧甲基殼聚糖(PLA-O-CMCS)納米粒應(yīng)用于治療大鼠急性肝衰竭過(guò)程中豬肝細(xì)胞腹腔內(nèi)體外移植，數(shù)據(jù)表明納米粒抑制體液免疫排斥反應(yīng)，提高移植肝細(xì)胞的存活率。表明聚乳酸對(duì)羧甲基殼聚糖化學(xué)修飾后的聚合物材料具備潛在肝臟靶向性，并且對(duì)肝臟有保護(hù)作用。

李志峰等[30]制備的載肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的聚乳酸羧甲基殼聚糖納米粒呈球形，平均粒徑小，包封率大。在體外能夠突然迅速釋放HGF，快速達(dá)到藥物有效濃度，并且在較長(zhǎng)時(shí)間實(shí)現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定釋放，維持一定的藥物濃度。常仁安[31]制備出負(fù)載HGF的PLA-O-CMCS納米粒，在載藥納米粒作用下培養(yǎng)肝細(xì)胞，能夠改善肝功能并且提高移植肝臟生存率，其治療機(jī)理主要抑制移植肝細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)受體肝再生。因此，聚乳酸羧甲基殼聚糖共聚物是很有前途的潛在肝臟靶向治療性藥物載體。

朱壽進(jìn)[32]合成羧甲基殼聚糖聚乳酸水凝膠，對(duì)其降解性的測(cè)定表明高交聯(lián)度的水凝膠不易降解，低交聯(lián)度的水凝膠容易降解。CMCS水凝膠交聯(lián)度越高，牛血清白蛋白水凝膠釋放速率越快。劉水蓮[33]在此基礎(chǔ)上制備載藥PTX羧甲基殼聚糖聚乳酸水凝膠，藥物與水凝膠能夠在相同生理?xiàng)l件下共同穩(wěn)定存在，載藥水凝膠不具備毒性，且具有優(yōu)良的生物可降解性、pH響應(yīng)性和細(xì)胞相容性。因此聚乳酸羧甲基殼聚糖水凝膠有望作為新型藥物載體材料。

陳凌峰等[34]利用聚乙二醇的親水性、聚乳酸的生物可降解性，化學(xué)改性羧甲基殼聚糖，合成羧甲基殼聚糖-聚乳酸-聚乙二醇共聚物(CMCS-PLA-PEG)。新型共聚物CMCS-PLA-PEG無(wú)細(xì)胞毒性，可以用于制備藥物前體、水凝膠材料等，具有應(yīng)用于生物與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣闊前景。

2.3 軟脂酸(PA)疏水修飾羧甲基殼聚糖

周曉峰[35]報(bào)道了以軟脂酸作為疏水性原料，以環(huán)形精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽(circle Arg-Gly-Asp，cRGD)為靶向材料，得到pH敏感性cRGD軟脂酸羧甲基殼聚糖膠束，實(shí)現(xiàn)載藥PTX，以期成為腫瘤靶向治療的新型藥物載體。李繼昭等[36]通過(guò)薄膜分散法合成羧甲基取代度為45.0%、軟脂酸取代度為15.0%的膠束，載藥量為28.5%，包封率高達(dá)99.67%，pH=7.4，釋放速度較為緩慢，pH=5.3，2 h內(nèi)有突釋情況，所制備的載藥膠束具有優(yōu)良的腫瘤靶向性和pH敏感性，能夠提高抗腫瘤效果。

2.4 脫氧膽酸(DOCA)疏水修飾羧甲基殼聚糖

晉運(yùn)環(huán)等[37]通過(guò)脫氧膽酸-N-琥珀酰亞胺活化酯與羧甲基殼聚糖表面的氨基反應(yīng)，得到了兩親性脫氧膽酸羧甲基殼聚糖納米粒，利用透析法制備出阿霉素脫氧膽酸-羧甲基殼聚糖自聚集納米粒。該納米粒球形規(guī)則、分散性良好，且能夠負(fù)荷、傳遞和釋放藥物，表現(xiàn)出優(yōu)良的載藥能力，作為新型羧甲基殼聚糖衍生物有望成為優(yōu)良的載藥材料。

吉雅如[38]采用去溶劑法和超聲法制備脫氧膽酸羧甲基殼聚糖同載阿霉素和順鉑體系，在CMCS上通過(guò)超聲法制備脫氧膽酸-羧甲基殼聚糖雙親性自聚集膠束粒，進(jìn)一步負(fù)載阿霉素和順鉑2個(gè)藥物，得到同載體系。提高脫氧膽酸取代度，臨界膠束濃度會(huì)降低，3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴鹽(MTT)測(cè)定結(jié)果同載體系對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制作用，且?guī)缀鯚o(wú)細(xì)胞毒性。

2.5 維生素E衍生物疏水修飾羧甲基殼聚糖

邱梁楨等[39]制備聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS)修飾的羧甲基殼聚糖-大黃酸(TPGS-CR)，可以在水中自組裝成具有殼-核結(jié)構(gòu)的兩親性膠束，R取代增加，疏水性內(nèi)核會(huì)更加緊湊，粒徑會(huì)變小，對(duì)細(xì)胞毒性較小，載藥性能優(yōu)異。該膠束能夠遞送難溶疏水性藥物，是一種很有潛力的載藥材料。

Jena Sunil K等[40]以低分子量羧甲基殼聚糖和生育酚琥珀酸酯(TS)為原料，經(jīng)酰胺化反應(yīng)制備了新型的兩親性接枝共聚物——生育酚琥珀酸酯羧甲基殼聚糖，并采用共溶劑揮發(fā)法制備出載藥三苯氧胺(TMX)的聚合物膠束，體內(nèi)毒性研究證實(shí)了材料的安全性。研究結(jié)果表明，比起純藥TMX口服，載藥膠束在72 h內(nèi)的血藥濃度更高，表明CMCS-TS膠束是一種很有前途的TMX遞送載體。

2.6 聚苯硼酸(PAPBA)疏水修飾羧甲基殼聚糖

曹志鵬[41]制備羧甲基殼聚糖-聚苯硼酸復(fù)合納米球和靶向羧甲基殼聚糖-聚苯硼酸-葉酸復(fù)合納米球2組空白微球，都可以成功載藥阿霉素且釋藥于小鼠腫瘤部位，此外，均具有時(shí)間穩(wěn)定性、生理穩(wěn)定性，且?guī)缀鯖](méi)有毒性。靶向載藥納米微球比游離藥物或者普通載藥納米球的抑制腫瘤生長(zhǎng)性能更加優(yōu)異，且降低了藥物對(duì)正常組織的損壞，具有腫瘤治療的潛力。因此，增加了聚苯硼酸疏水修飾羧甲基殼聚糖共聚物作為藥物載體的可能。

2.7 N-月桂基疏水羧甲基殼聚糖

戴盈英[42]通過(guò)月桂酸接枝羧甲基殼聚糖的氨基，制備出N-月桂基羧甲基殼聚糖兩親性聚合物，采用縮合反應(yīng)包裹疏水性藥物姜黃素(CUR)，再與溶菌酶(LZM)偶聯(lián)，得到溶菌酶-姜黃素-N-月桂基羧甲基殼聚糖兩親性膠束。所得載藥膠束包封率高、載藥量較大、粒徑小、安全性較高。由于溶菌酶可作為腎靶向藥物的載體，溶菌酶-N-月桂基羧甲基殼聚糖兩親性膠束具有作為腎靶向材料的潛力，拓寬了今后靶向性的研究方向。

2.8 聚己內(nèi)酯(PCL)修飾羧甲基殼聚糖

戴一星[43]制備的兩親性接枝共聚物羧甲基殼聚糖聚己內(nèi)酯(CMCS-g-PCL)能夠在水中自組裝形成膠束，包埋抗血管生成藥物阿帕替尼制得載藥膠束(CMCS-g-PCL-Apatinib；CPA)。載藥膠束具有pH敏感性，在腫瘤細(xì)胞外弱酸性環(huán)境(pH=6.4)下，膠束會(huì)發(fā)生聚集導(dǎo)致粒徑增大，且在pH=6.4時(shí)釋藥速率較快。此外，隨著載體取代度的增大，釋藥速率減小。載藥膠束相較于純藥具有更好的抗血管生成活性，說(shuō)明了空白膠束與藥物產(chǎn)生抗血管生成活性協(xié)同效應(yīng)。因此，CPA作為納米藥物載體有望實(shí)現(xiàn)有效的抗血管類介導(dǎo)的腫瘤治療。

2.9 槲皮素(CQ)修飾羧甲基殼聚糖

Wang Xiaoying等[44]合成了一種兩親性羧甲基殼聚糖-槲皮素聚合物膠束，并且作為藥物PTX的載體。借助槲皮素對(duì)P-gp藥物外排泵的抑制作用，顯著提高了藥物PTX的口服生物利用度，對(duì)腫瘤移植瘤模型具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。此外，載藥膠束在模擬胃腸液條件下表現(xiàn)出了良好的緩釋性，安全性更好?？偟膩?lái)說(shuō)，研究結(jié)果表明CQ-CMCS聚合物膠束是口服水不溶性抗癌藥物有希望的載體。

3 羧甲基殼聚糖的表面活性修飾

羧甲基殼聚糖雖然具備優(yōu)異的性能，但是幾乎沒(méi)有表面活性，因此，經(jīng)常采用表面活性劑對(duì)其進(jìn)行修飾，彌補(bǔ)不足，二者相互作用會(huì)產(chǎn)生表面活性，改善實(shí)際應(yīng)用，尤其是作為藥物載體的應(yīng)用。

3.1 聚乙二醇(PEG)修飾羧甲基殼聚糖

Nam等[45]合成的轉(zhuǎn)鐵蛋白/聚乙二醇/O-羧甲基殼聚糖/脂肪酸/紫杉醇(TPOCFP)聚合物膠束，是一種低細(xì)胞毒性、緩釋、高細(xì)胞攝取和位點(diǎn)特異性靶向疏水藥物的載體。抗腫瘤活性清楚地表明，轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)修飾的TPOCFP膠束能夠很好地被攝入到細(xì)胞內(nèi)核，很快被細(xì)胞吸收。該結(jié)果說(shuō)明了載藥膠束經(jīng)TF修飾后，能夠增加腫瘤細(xì)胞對(duì)其特異性識(shí)別，達(dá)到主動(dòng)靶向性。因此，PTX-TPOCFP膠束可以作為一種有效的腫瘤靶向藥物輸送系統(tǒng)化學(xué)療法。

El-Sherbiny等[46]用PEG修飾羧甲基殼聚糖接枝形成CMCS-g-PEG，在亞甲基雙丙烯酰胺的交聯(lián)作用下，使共聚物交聯(lián)形成水凝膠，包埋藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)，研究了模型藥物5-FU在水凝膠中的溶脹特性和體外釋放特性。結(jié)果表明，凝膠在pH=2.1時(shí)溶脹度及釋放速率均高于pH=7.4，證實(shí)凝膠具備pH響應(yīng)性。因此，該研究開發(fā)的水凝膠基質(zhì)可以作為藥物傳遞系統(tǒng)的良好候選。

3.2 聚乙烯醇(PVA)修飾羧甲基殼聚糖

張尚文等[47]通過(guò)交聯(lián)法制備出聚乙烯醇羧甲基殼聚糖復(fù)合水凝膠PVA-CMCS，成功包埋大分子藥物牛血清白蛋白(BSA)，對(duì)比包埋小分子藥物二甲雙胍(MH)，對(duì)大分子藥物展現(xiàn)出更好的緩釋性。此外，該載藥水凝膠具備明顯的pH響應(yīng)性，能夠保護(hù)蛋白類藥物避免胃部的降解。因此，該復(fù)合水凝膠具備成為大分子蛋白類藥物緩釋載體的潛力。

3.3 三硅氧烷(TSS)修飾羧甲基殼聚糖

Zhao Ming等[48]將三硅氧烷(TSS)接枝到烯丙基縮水甘油醚(AGE)與羧甲基殼聚糖反應(yīng)生成的中間體上，得到兩親性的CMCS-AGE-TSS。以阿維菌素(AVM)為模型農(nóng)藥，通過(guò)自組裝制備了CMC-AGE-TSS-AVM納米顆粒。通過(guò)表面活性劑的作用，使載藥納米粒在葉片上有優(yōu)異的延展性，增強(qiáng)了藥效。納米粒子中的AVM分子在中性條件下釋放緩慢，但在酸性和堿性條件下迅速重新釋放?？傮w而言，該納米農(nóng)藥材料具有控釋性和環(huán)境友好性，可以有效提高農(nóng)藥的性能。

3.4 泊咯沙姆羧甲基殼聚糖共聚物

Yu Shihui等[49]制備出三維交聯(lián)水凝膠，以戊二醛為交聯(lián)劑，通過(guò)交聯(lián)反應(yīng)合成了含有羧甲基殼聚糖和泊咯沙姆組成的聚(環(huán)氧乙烷)/聚(環(huán)氧丙烷)/聚(環(huán)氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)嵌段共聚物水凝膠。載藥奈帕芬胺凝膠在藥物釋放上具備緩釋性，在pH=7.4時(shí)具備較為優(yōu)異的溶脹度和釋放速率，此外，在低濃度下對(duì)人體角膜上皮細(xì)胞表現(xiàn)為無(wú)毒性，說(shuō)明該水凝膠在眼部給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用具備研究?jī)r(jià)值及應(yīng)用前景。

4 其他類型化學(xué)修飾

徐詠梅等[50]制備的巰基化羧甲基殼聚糖微凝膠具備優(yōu)良生物相容特性、生物黏附性和pH敏感性，擁有制備為口服給藥材料以及黏膜緩釋給藥系統(tǒng)的潛力，是一種理想的智能凝膠材料。

陳款民[51]制備了β-環(huán)糊精-生物素-羧甲基殼聚糖離子交聯(lián)納米粒(β-CD-Bi-CMCS NPs)，并包裹了蛋白類藥物BSA，展現(xiàn)出優(yōu)良的包封率和載藥量。該載藥納米粒具有pH依賴的控釋作用，在胃液中釋放較少，在小腸液和結(jié)腸液中釋放較高，能夠保護(hù)藥物不被胃中的蛋白酶降解失效。因此，β-CD-Bi-CMCS NPs具有作為蛋白質(zhì)類藥物口服給藥載體的應(yīng)用前景。Yu Yang等[52]在交聯(lián)劑碳二酰亞胺作用下，制備了β-CD-Bi-CMCS。以胰島素為模型藥物，載藥水凝膠表現(xiàn)出低毒性以及pH敏感性，口服裝載胰島素的微顆粒顯著且持續(xù)降低糖尿病小鼠的血糖水平。β-CD-Bi-CMCS納米粒有望可以負(fù)載胰島素口服吸收，解決胰島素不能口服的難題。

姚芳蓮等[53]借助疊氮基團(tuán)的光偶合反應(yīng)，制備疊氮羧甲基殼聚糖水凝膠(AZ-CMCS)，保護(hù)口服蛋白類藥物BSA到達(dá)有利于其有效吸收的部位。此外，AZ-CMCS具備可注射性、pH響應(yīng)性和控釋性，因此，可以考慮作為可注射水凝膠、蛋白類藥物的載體以及細(xì)胞支架材料，同樣也解決了蛋白藥物口服吸收的難題。

劉顯武等[54]將聚N-異丙基丙烯酰胺與羧甲基殼聚糖進(jìn)行自由基結(jié)合，通過(guò)乳化交聯(lián)法合成包裹光敏劑吲哚菁綠的新型光熱敏感型羧甲基殼聚糖微球，得到溫度響應(yīng)型的藥物載體。溫敏性能敏感且穩(wěn)定，通過(guò)改變環(huán)境光熱條件，調(diào)控納米微球?qū)τ诎⒚顾氐姆€(wěn)定釋放，能夠把控藥物釋放，為開發(fā)通過(guò)光熱、溫?zé)嵴{(diào)控藥物釋放的載體提供新方向。

5 結(jié)束語(yǔ)

綜述了對(duì)羧甲基殼聚糖化學(xué)修飾的主要3種類型，及其應(yīng)用于藥物前體的pH敏感性、靶向性、疏水性、光感性、表面活性、溫度敏感性和兩親性等優(yōu)異性能。近年來(lái)，對(duì)于CMCS化學(xué)修飾的研究重點(diǎn)主要放在疏水修飾和靶向修飾，賦予其一些載藥的性能。但是，其他類型的修飾也嶄露頭角，比如，光熱材料、光敏材料、溫?zé)崦舾胁牧弦约澳[瘤微環(huán)境響應(yīng)等材料的修飾，為修飾提供了新的思路，拓寬了原有治療途徑，增加光動(dòng)力、光熱以及化學(xué)動(dòng)力等療法與化療相結(jié)合的治療手段，實(shí)現(xiàn)載藥材料的多功能化。因此，光治療材料對(duì)CMCS的化學(xué)修飾是新的可能性，具有作為腫瘤輔助治療的潛力。綜上所述，羧甲基殼聚糖的衍生物作為藥物遞送系統(tǒng)受到了各界的廣泛關(guān)注，其化學(xué)改性的研究仍會(huì)進(jìn)行，相信羧甲基殼聚糖修飾物會(huì)具有更廣泛的研究性及廣闊的應(yīng)用前景。