實體器官移植后CMV感染的危險因素分析

楊潔妹，閆美玲，張弋

（1.南京市高淳中醫(yī)院，江蘇 南京；2.天津市第一中心醫(yī)院，天津）

0 引言

器官移植在當今醫(yī)療領域已經(jīng)成為一種普遍的治療方式。近年來實體器官移植特別在肝、腎方面取得較大進展。盡管如此，術后感染仍是器官移植所面臨的一大難題，而巨細胞病毒（Cyto Megalo Virus, CMV）的感染則是實體器官移植術后常見的并發(fā)癥。隨著檢測技術和診療水平不斷提高，CMV感染的治療效果獲得了明顯的提升。盡管如此，但具體發(fā)病機制尚未被闡明。因此，只有加強術后監(jiān)測才能及早發(fā)現(xiàn)CMV感染，從而及時有效治療。基于此目的，本文通過對在某中心行實體器官移植的患者臨床資料進行回顧性分析，以了解、探討患者移植術后CMV感染的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2010年1月至2018年12月在某醫(yī)院行實體器官移植的受者，符合病例入選標準的有108例。其中男67例，女41例；年齡20～60歲有47例，＞60歲和＜20歲的有61例；原發(fā)病有尿毒癥31例，肝硬化32例，膽道閉鎖29例，肝功能不全2例，先天性肝纖維化3例，肝細胞癌或肝惡性腫瘤5例，慢性腎衰5例，膽管腫瘤1例；原位肝移植有71例，異體腎移植有37例；預防用藥有62例，未進行預防的46例。其中，男性患者19例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為28.4%，女性患者有6例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為14.6%；免疫力低下患者（＞60歲＜20歲的患者）發(fā)生感染有15人，感染發(fā)生率為24.6%，介于20～60歲的感染患者有10人，感染發(fā)生率為21.3%；原位肝移植術后有18例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為25.4%，12例是免疫力低下患者；異體腎移植術后發(fā)生感染的有7例，感染發(fā)生率為18.9%，3例是免疫力低下患者；采取預防手段后發(fā)生感染的有9人，感染發(fā)生率為14.5%，未采取預防措施術后發(fā)生感染的有16人，感染發(fā)生率為34.8%；原位肝移植后18人發(fā)生感染中有4例是術前檢測陽性患者。尿毒癥患者中有6例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為19.4%，肝硬化中有8人感染，感染發(fā)生率為25.0%，肝細胞癌中有2人感染，感染發(fā)生率為40.0%，慢性腎衰患者中有1人發(fā)生感染，感染發(fā)生率為20.0%，肝功能不全患者中均未感染，膽道閉鎖患者中7例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為24.1%，膽管腫瘤1例發(fā)生感染，肝臟纖維化患者未發(fā)生感染。

1.2 CMV感染分類和診斷

CMV感染的分類：分為活動性CMV感染和靜止性CMV感染?？筛鶕?jù)臨床診斷和病毒學檢查結(jié)果進行診斷。

活動性CMV感染：又叫CMV病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱并伴有白細胞減少、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎、肝炎、視網(wǎng)膜炎、腦炎及多發(fā)性神經(jīng)根炎等。病毒學檢查：血清CMV-IgM（CytoMegaloVirus Immunoglobulin M，巨細胞病毒免疫球蛋白M）呈陽性，或CMV抗原呈陽性。

靜止性CMV感染[1]：不存在活動性CMV感染的臨床癥狀，病毒學檢查僅有血清CMV-IgG（CytoMegaloVirus Immunoglobulin G，巨細胞病毒免疫球蛋白G）呈陽性。

病毒學檢查：臨床診斷常依據(jù)CMVPP65抗原血癥檢測和CMVDNA檢測[2]。本院一般檢測CMV-IgG、CMV-IgM、CMV-DNA等作為判斷是否感染巨細胞病毒的參考指標。常用熒光定量PCR技術檢測，當血液中CMVDNA≥103copies/mL確診為CMV感染[3]。

1.3 CMV感染的防治

1.3.1 預防方案

各中心用于預防CMV感染的方案不盡相同，目前常用于實體器官移植術后CMV感染預防的措施有兩種：普遍性預防和搶先性治療。前者是在術后一定時間內(nèi)對感染高危人群進行抗病毒預防；后者則是在有實驗結(jié)果顯示陽性才行抗病毒治療。

本次病例收集的數(shù)據(jù)分析顯示本院對在移植后感染的受者預防方案主要是搶先治療性預防。術后每周監(jiān)測CMV DNA，當檢測結(jié)果出現(xiàn)陽性即用搶先治療方案。有如下用藥情況：（肝腎移植）一般單用纈更昔洛韋或更昔洛韋（口服或靜脈滴注）0.25 g，每12 h給藥1次，平均給藥10 d。

聯(lián)合用藥預防一般有如下情況：小兒患者靜滴更昔洛韋0.03 g，和靜滴噴昔洛韋0.03 g，每12 h給藥1次，平均給藥15 d；成人患者靜滴更昔洛韋0.25 g，加靜滴噴昔洛韋0.25 g或口服更昔洛韋或纈更昔洛韋0.25 g，每12 h給藥1次，平均給藥15 d。

1.3.2 治療方案

CMV感染一經(jīng)確診應立即給藥，同時減少或停用相關免疫抑制劑。臨床常用更昔洛韋、纈更昔洛韋和膦甲酸鈉、西多福韋等治療。靜注更昔洛韋和口服纈更昔洛韋是治療CMV感染的一線用藥，膦甲酸鈉和西多福韋由于腎毒性較大作為二線治療選擇，一般臨床應用較少，只有當更昔洛韋或纈更昔洛韋耐藥時才考慮。成人常規(guī)治療方案為每次口服或靜滴更昔洛韋或纈更昔洛韋0.25 g，平均每日給藥2次，根據(jù)患者肝腎功能調(diào)節(jié)給藥劑量，小兒患者則根據(jù)體表面積和肌酐清除率調(diào)節(jié)給藥劑量，持續(xù)用藥2周至3個月。療程結(jié)束后，應根據(jù)患者的臨床癥狀考慮是否繼續(xù)給藥。由于移植術后肺部感染情況較復雜，多為混合感染，故CMV肺炎患者應在進行抗CMV感染治療的同時，根據(jù)移植術后感染情況給予一定強效抗菌藥輔助治療，另需加用一些營養(yǎng)物質(zhì)以改善機體素質(zhì)。

1.4 CMV感染的療效判斷標準

根據(jù)衛(wèi)生部1998年藥政局頒布的抗菌藥物臨床研究指導原則，通過四級標準判斷療效，即痊愈、顯效、改善、無效。

痊愈：癥狀、體征、實驗室和病原學檢查四項指標全部恢復正常稱為痊愈；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但是上述四項檢查中有一項未完全恢復正常；改善：用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但是不太明顯；無效：指用藥72 h后病情無改善或加重狀態(tài)。以痊愈和顯效計算總有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法

本次的數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件應用χ2檢驗分析與CMV感染有關的危險因素，以P＜0.05有顯著性差異為判斷標準，判斷各組有無統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CMV感染部位與發(fā)生時間

在108例患者中發(fā)生靜止性CMV感染的有6人，感染發(fā)生率為24.0%，發(fā)生活動性CMV感染的受者有19例，發(fā)病率為76.0%。其中間質(zhì)性肺炎13例占活動性感染的比例68.4%，所占比例最高；確診病毒血癥的有4例，占感染人數(shù)21.1%；發(fā)生CMV腸炎感染的有2例，所占比例為10.5%。

對于收集到的病例中CMV感染發(fā)病率為23.1%，一般治療時間為2周至3個月即可轉(zhuǎn)陰。108例受者中應用抗病毒藥物預防的有62例，預防后感染CMV的有9例，占14.5%；未使用更昔洛韋等抗病毒藥物預防的有46例，其中發(fā)生CMV感染的有16例，占34.8%。除受體自身移植前檢測呈陽性外，異體腎臟移植術CMV感染一般發(fā)生在術后2周至5個月的時間段，原位肝移植一般發(fā)生在術后2個月左右。

2.2 CMV感染藥物療效分析

我們統(tǒng)計了CMV感染的患者經(jīng)藥物治療后效果。其中13例間質(zhì)性肺炎經(jīng)治療后痊愈9例，顯效的有2例，1例改善，無效的1例，總有效率84.6%；2例發(fā)生CMV胃腸炎感染的經(jīng)治療后均痊愈；4例病毒血癥經(jīng)治療后痊愈的1例，2例改善，1例無效，總有效率為25.0%?？傮w來看，痊愈12例，顯效2例，3例改善，2例無效，總有效率為73.7%。應用預防藥物后發(fā)生CMV感染的經(jīng)治療均痊愈，具體結(jié)果見下表1。

表1 CMV感染的藥物治療效果（n）

2.3 危險因素分析

為了分析與CMV感染相關的危險因素，可以選擇移植術后確定感染的受者作為感染病例組，未發(fā)生CMV感染的患者作為未感染病例組。應用χ2檢驗分析性別、年齡、疾病種類、移植方式、預防與否、移植前CMV檢測結(jié)果等對CMV感染的影響。結(jié)果顯示性別、年齡、原位肝移植和異體腎移植比較無顯著性差異。采取預防措施與未預防的、移植前CMV陽性和CMV陰性、疾病種類等比較顯示有統(tǒng)計學意義，具體如下表2。

表2 χ2分析實體器官移植受者CMV感染的危險因素（n）

3 討論

CMV病是最常見的感染類型[4]。CMV疾病是CMV感染的臨床表現(xiàn)[5-6]，可分為CMV綜合征和組織侵襲性疾病。CMV綜合征的特點是發(fā)燒、體質(zhì)癥狀、骨髓抑制。如不及時治療，可發(fā)展為嚴重的組織侵襲性疾病[7]。可能表現(xiàn)為胃腸道、肺、肝、視網(wǎng)膜、腎、胰腺、心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，尤其肺部感染最常見。

巨細胞病毒可以潛伏在正常人體內(nèi)而不致病，但當受體免疫狀態(tài)低下特別是當宿主T細胞免疫功能受損時容易發(fā)生CMV感染，常引發(fā)嚴重疾病反應。因此，術后及時給予適當預防至關重要。

收集的108例受者中有62例應用抗病毒藥物進行預防措施，預防后發(fā)生CMV感染的有9例，占預防總數(shù)的14.5%。對于9例感染CMV的患者，其中7例發(fā)生活動性CMV感染，感染的部位情況分別為4例肺感染、2例病原血癥、1例胃腸感染，經(jīng)治療1例病原血癥得到改善，其他均痊愈。46例未采取有效預防措施的受者，發(fā)生感染的有16例，所占比例為34.8%；其中9例肺部感染中痊愈的5例，顯效2例，改善1例，無效1例；2例病原血癥1例痊愈，1例無效；1例胃腸感染經(jīng)治療痊愈。這提示我們預防后發(fā)生CMV感染的患者治愈率較高。由此可見，術前或術后進行預防和術后發(fā)生感染時及時給予治療，可顯著降低受者的感染率和病死率。

肺部是CMV感染的最常見部位，占活動性CMV感染的68.4%。13例間質(zhì)性肺炎中9例經(jīng)治療后痊愈，2例顯效，1例改善，1例無效，轉(zhuǎn)陰率為84.6%，其中預防后發(fā)生肺部感染的經(jīng)治療后均痊愈。由此可見，預防性藥物的使用不僅可以降低受者的CMV感染率，同時也可以增加術后轉(zhuǎn)陰率。

近年來，隨著移植數(shù)量的增加，CMV病原血癥也隨之增加。本次收集的病例中有4例發(fā)生CMV病原血癥，經(jīng)治療1例痊愈，2例改善，1例無效。胃腸道亦為常見的CMV感染部位，本次收集的2例感染受者經(jīng)治療均痊愈。由此可見病原血癥治愈率不高。主要原因是病原菌對很多抗生素容易出現(xiàn)耐藥且經(jīng)常未痊愈時病菌就已經(jīng)耐藥。

有報道CMV感染的可能危險因素有：供受者CMV的血清型不匹配、受者的免疫狀態(tài)、移植的器官類型、免疫抑制方案和宿主因素（年齡、性別、合并癥等）及預防與否。本次數(shù)據(jù)分析得出結(jié)論（1）在感染部位中，肺部感染發(fā)生率最高；（2）應用預防藥物可以顯著降低感染發(fā)生率，提高有效率；（3）移植前CMV血清學陽性更容易再次發(fā)生感染。但是由于此次收集的病例臨床資料不齊全（很多指標及相關數(shù)據(jù)分析未曾記錄），疾病頻數(shù)存在零，所以分析結(jié)果可能存在偏差。

綜上所述，巨細胞病毒感染是實體器官移植后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率和很高。應用抗病毒藥物防治可有效減少感染的發(fā)生，但有數(shù)據(jù)表明，即使使用了不同的預防方案，在第一次移植后的一年里，仍有多達23%的患者出現(xiàn)了CMV感染[8]。因此，深入研究CMV感染的作用機制是至關重要的，這將為今后臨床防治CMV感染提供重要的理論依據(jù)。