乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中非前哨淋巴結(jié)狀態(tài)的影響因素分析

陳燕玉，陳 翔

宜興市人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，江蘇 宜興 214200

評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)仍然是乳腺癌外科手術(shù)的重要組成部分，也被認為是最重要的預(yù)后影響因素之一。直到20 世紀90 年代末，幾乎所有的乳腺癌患者都施行腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）。前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是臨床早期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)分期的標準術(shù)式［1-3］。雖然接受ALND 的患者比SLNB 有更高的并發(fā)癥發(fā)生率，但對于前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陽性的患者來說，ALND 仍然是一種有效的手術(shù)方式［4-8］。然而，研究表明40%～70%的SLB 陽性患者中非前哨淋巴結(jié)（non?sentinel lymph node，NSLN）并未發(fā)生轉(zhuǎn)移［9-11］。鑒于此，很多學(xué)者認為ALND 對SLN 受累的乳腺癌患者獲益有限。如何鑒別SLN 陽性患者中NSLN 是否發(fā)生轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義。本研究旨在對乳腺癌SLN 轉(zhuǎn)移患者中NSLN 狀態(tài)的危險因素進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2016年1月—2020年6月期間于宜興市人民醫(yī)院行SLNB 的乳腺癌患者，均為女性。納入標準：①臨床腋窩淋巴結(jié)陰性、早期浸潤性乳腺癌；②術(shù)中SLNB快速病理結(jié)果陽性并隨后施行ALND，清掃的NSLN 數(shù)量不少于10 枚；③腋窩淋巴結(jié)臨床查體、影像學(xué)檢查或異常淋巴結(jié)穿刺病理陰性；④各項免疫組化結(jié)果資料完整。排除標準：①影像學(xué)檢查存有遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)；②術(shù)前行抗腫瘤治療如新輔助化療；③SLNB失敗。

1.2 方法

研究采用亞甲藍作為示蹤劑，在乳暈邊緣皮內(nèi)、腫瘤表面皮膚皮下處注射1 mL，按摩10～15 min后解剖出藍染及其周邊可疑腫大質(zhì)硬淋巴結(jié)，將活檢淋巴結(jié)快速冰凍切片送病理檢查：直徑＜3 mm 淋巴結(jié)不行冰凍檢查，其他冰凍切片后以最大截面切片，行HE染色后，病理科醫(yī)師雙盲閱片。若結(jié)果提示陽性（轉(zhuǎn)移灶最大徑＞0.2 mm）則行ALND；若術(shù)中病理為陰性但術(shù)后為陽性也需進一步ALND。所有SLN 均進行HE 染色連續(xù)切片病理檢查。記錄臨床病理資料，如年齡、病理類型、組織學(xué)分級、脈管癌栓、原發(fā)腫瘤大小、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progestogen receptor，PR）、Her?2、Ki?67、SLN 大小、SLN 陽性數(shù)目、SLN 陽性比例、NSLN數(shù)目及狀態(tài)等相關(guān)臨床病理資料。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以t檢驗進行比較；計數(shù)資料以卡方檢驗比較。Lo?gistic回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響NSLN轉(zhuǎn)移的單因素分析

研究共納入符合要求的患者136 例，患者年齡為（49.2 ± 8.7）歲，原發(fā)腫瘤大小平均為（3.2 ± 1.1）cm，其中NSLN陽性74例，NSLN陰性62例，活檢SLN數(shù)目為（2.2±1.7）個，SLN 陽性平均數(shù)為（1.4± 0.7）個，NSLN 平均數(shù)為（15.3±8.4）個。由表1 可知，年齡、病理類型、組織學(xué)分級、ER、PR、Her?2、Ki?67 及SLN 轉(zhuǎn)移灶大小均不是影響NSLN 轉(zhuǎn)移的危險因素（P＞0.05）；而原發(fā)腫瘤大小、脈管癌栓、SLN陽性數(shù)目及SLN 陽性比例是影響NSLN 轉(zhuǎn)移的危險因素（P＜0.05）。

表1 影響NSLN轉(zhuǎn)移的單因素分析［n（%）］

2.2 影響NSLN轉(zhuǎn)移的多因素分析

將原發(fā)腫瘤大小、脈管癌栓、SLN 陽性數(shù)目及SLN陽性比例納入Logistic回歸分析，結(jié)果提示脈管癌栓、SLN 陽性比例是影響乳腺癌患者NSLN 發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P均＜0.05），而原發(fā)腫瘤大小、SLN 陽性數(shù)目并不是NSLN 轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P均＞0.05，表2）。

表2 影響SLNB陽性乳腺癌患者NSLN轉(zhuǎn)移的多因素分析

3 討論

在早期浸潤性乳腺癌患者中，SLNB 是評估腋窩狀態(tài)的標準方法，當SLN 陰性時則不需要再施行ALND，通常來說，ALND 是SLN 陽性患者的標準手術(shù)方式［12-14］。ACOSOG Z0011 試驗表明當SLN 中有1～2 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，乳腺癌患者ALND 是可以避免的，僅需通過后續(xù)局部放療即可達到類似的預(yù)后效果［15-16］。不過通過比較Z0011試驗入組患者臨床資料后發(fā)現(xiàn)，其選擇的預(yù)后較好的患者所占比例較多。有研究表明，Z0011 試驗在歐洲乳腺癌患者中只有9%符合入組條件，同時僅有5.6%的需手術(shù)治療乳腺癌患者伴有1～2枚SLN轉(zhuǎn)移。對于SLN陽性但不符合Z0011試驗入組條件的患者，篩選出NSLN轉(zhuǎn)移風險較低的患者，使其避免施行ALND 則具有重要的臨床意義。

近年來，國內(nèi)外許多醫(yī)學(xué)臨床機構(gòu)構(gòu)建了有關(guān)NSLN 轉(zhuǎn)移狀態(tài)的預(yù)測模型，比如MSKCC 列線圖模型、美國安德森癌癥中心評分等。這些預(yù)測模型納入的指標并不盡相同，有的模型比較復(fù)雜，納入的參數(shù)項目較多，而有的總體準確性不足，有的模型重復(fù)穩(wěn)定性差強人意，原因可能在于這些預(yù)測模型是建立在一組特定人群中的，在不同國家或區(qū)域間的乳腺癌臨床病理資料往往存在著顯著差異，所以得到的預(yù)測模型結(jié)果也會存在出入，導(dǎo)致先前的預(yù)測模型并不一定適合全部人群。不過即便如此，研究分析SLN陽性乳腺癌患者中NSLN轉(zhuǎn)移的影響因素仍具有重要臨床價值。

通過對現(xiàn)有的文獻檢索發(fā)現(xiàn)了NSLN轉(zhuǎn)移的各種危險因素，包括年齡、腫瘤大小、病理類型、組織學(xué)分級、脈管浸潤、是否多灶、ER 狀態(tài)、SLN 活檢粒數(shù)、陽性SLN 粒數(shù)、陰性SLN 粒數(shù)、SLN 包膜是否受到侵犯、SLN轉(zhuǎn)移灶大小、SLN檢測方法及陽性SLN比例等［17-20］。本研究表明包括原發(fā)腫瘤大小和SLN陽性比例在內(nèi)的臨床病理因素可以預(yù)測SLN 陽性患者NSLN轉(zhuǎn)移的存在。原發(fā)腫瘤大小能夠反映乳腺癌性質(zhì)，但通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤大小并非是引起NSLN 發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。現(xiàn)有的研究表明，淋巴結(jié)結(jié)外轉(zhuǎn)移例如脈管、神經(jīng)侵犯等對NSLN轉(zhuǎn)移具有較強的預(yù)測價值。研究中統(tǒng)計了相關(guān)脈管癌栓的臨床信息，分析結(jié)果表明了不同NSLN 狀態(tài)中，脈管癌栓的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步通過多因素分析后發(fā)現(xiàn)脈管癌栓是能夠引起NSLN轉(zhuǎn)移的危險因素。對于乳腺癌患者是否需要實行ALND、SLN 是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的數(shù)目是最常用的參考因素，研究認為當SLN 陽性數(shù)目越多時，NSLN發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率越大。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)SLN陽性數(shù)目并非是導(dǎo)致NSLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，而SLN 陽性比例是可以引起NSLN 狀態(tài)變化的獨立危險因素，隨著SLN 陽性比例增加，該患者的NSLN則存在較高的轉(zhuǎn)移風險。先前不少研究表示SLN轉(zhuǎn)移灶大小是NSLN狀態(tài)的獨立預(yù)測因素，例如當SLN 為宏轉(zhuǎn)移時NSLN 存在轉(zhuǎn)移灶的風險顯著增加。不過也有學(xué)者認為腫瘤細胞在淋巴結(jié)中的分布形式不盡一致，可能其中的淋巴結(jié)存在許多散在單個或多灶性的腫瘤細胞（簇），而這部分的轉(zhuǎn)移灶大小將無法評估。本研究并沒有發(fā)現(xiàn)SLN轉(zhuǎn)移灶大小是影響NSLN轉(zhuǎn)移的因素。

此次研究還存在一些不足。首先，沒有將所有關(guān)于NSLN 轉(zhuǎn)移的影響因素均詳盡納入研究，例如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的大小，先前的研究均表示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的大小是預(yù)測乳腺癌患者腋窩NSLN狀態(tài)的重要因素，而這項研究僅粗略地將轉(zhuǎn)移灶分為微轉(zhuǎn)移、宏轉(zhuǎn)移，所以結(jié)論上還值得商榷。其次，本研究是基于單中心研究，結(jié)果是否適用于其他乳腺癌人群尚需驗證。另外研究納入樣本量偏小、SLN 快速病理檢測不夠精準等也會影響結(jié)果，今后工作中將進一步開展大樣本、多中心前瞻性臨床研究來對預(yù)測模型加以完善和驗證。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，脈管癌栓、SLN 陽性比例是乳腺癌患者NSLN發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，當乳腺癌患者存在脈管癌栓、SLN陽性比例≥0.5時更容易發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移。