精神分裂癥患者應(yīng)用不同劑量利培酮對(duì)心肌損傷標(biāo)記物及動(dòng)態(tài)心電圖的影響

俞娜 謝蓓芳 袁松

精神分裂癥是精神科常見病之一，全球精神分 裂癥患病率約為4.3‰～7.1‰，已成為嚴(yán)重影響患者及家屬日常生活的社會(huì)公共衛(wèi)生問題[1]。近些年非典型抗精神病藥物已成為精神分裂癥的一線藥物，在緩解患者精神癥狀與認(rèn)知功能方面取得了良好療效[2]。非典型抗精神病藥物不良反應(yīng)主要為錐體外系癥狀、糖脂代謝異常、催乳素增加等[3-5]。然而心臟毒性反應(yīng)并未受到重視。相關(guān)研究表明，接受抗精神病藥物治療的人群中發(fā)生心肌梗死、心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)是未服用者的2倍[6]。利培酮是目前臨床應(yīng)用最廣泛的非典型抗精神病藥物之一，臨床中少有關(guān)于利培酮不同劑量治療下對(duì)患者心肌損傷標(biāo)志物和心臟電生理影響的報(bào)道。本研究探討不同劑量利培酮對(duì)首次診斷為精神分裂癥患者心肌損傷標(biāo)志物、動(dòng)態(tài)心電圖的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選取2015年3月至2018年3月舟山市第二人民醫(yī)院收治的首次診斷為精神分裂癥患者58例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為利培酮高劑量組和低劑量組，各29例。高劑量組男16例，女13例，年齡24～53（37.49±10.29）歲，病程1～26（7.54±2.73）個(gè)月，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（22.14±2.29）kg/m2。低劑量組29例，男15例，女14例，年齡22～51（36.56±9.75）歲，病程1～23（7.10±2.48）個(gè)月，BMI為（22.20±2.31）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～60歲；（2）診斷符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程＜3年，且納入時(shí)陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)定量表（positive and negative symptom，PANSS）總分≥60分。（3）均能夠按照醫(yī)囑服藥，且完成定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物或酒精濫用者、其他神經(jīng)或精神系統(tǒng)疾病者（腦梗死、腦出血、腦腫瘤等）；（2）伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙；（3）哺乳期或妊娠女性、藥物過敏者、高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、高尿酸血癥、電解質(zhì)紊亂、感染等；（4）入選前1周服用過抗精神病藥物、抗心律失常藥物、營(yíng)養(yǎng)心肌藥物者。兩組性別、年齡、病程、BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，兩組患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法兩組患者均采用利培酮（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010309，規(guī)格：1mg/片）治療，以0.5～1 mg/d的起始劑量口服，高劑量組在服藥1～2周后以6 mg/d的劑量維持治療，低劑量組在服藥1～2周后以4 mg/d的劑量維持治療，兩組患者總療程均為12周。

1.2.2 PANSS量表評(píng)分及療效評(píng)定記錄兩組患者治療前及治療后4、8、12周的PANSS量表評(píng)分總分，該量表包括陰性分量表得分、陽(yáng)性分量表得分、一般精神病理量表評(píng)分，PANSS量表總分值越高表示精神癥狀越嚴(yán)重[8]。參照文獻(xiàn)制定臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[9]，治愈：PANSS量表總分減分率≥75%；顯效：PANSS量表總分減分率50%～＜75%；有效：PANSS量表總分減分率25%～＜50%；無效：PANSS量表總分減分率＜25%。臨床有效率=（治愈+顯效+有效）/本組總治療例數(shù)×100%。

1.2.3 心肌損傷標(biāo)志物測(cè)定分別于治療前、治療后4周、8周、12周的清晨8∶00抽取空腹靜脈血5 mL，采用美國(guó)貝克曼DXC 800全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)血漿肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌紅蛋白（myoglobin，MYO）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間（從開始治療到治療12周之內(nèi)的）各個(gè)心肌損傷標(biāo)志物的總陽(yáng)性率，大于正常值上限判定為陽(yáng)性。

1.2.4 動(dòng)態(tài)心電圖檢查采用北京迪姆軟件有限公司DMS300-3A型動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)儀，分別于治療前及治療后4、8、12周對(duì)患者實(shí)施24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，觀察竇性心動(dòng)過速、ST-T段改變、QT間期延長(zhǎng)、傳導(dǎo)阻滯、期前收縮情況，并計(jì)算總異常率，結(jié)果由兩名心電圖醫(yī)師依據(jù)《黃宛臨床心電圖學(xué)》[10]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布資料的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)的PANSS量表評(píng)分的比較見表1。

表1 兩組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)的PANSS量表總分的比較（分）

由表1可見，兩組患者治療后4、8、12周的PANSS總分均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），高劑量組以上評(píng)分雖然略低于低劑量組，但兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者臨床療效的比較高劑量組無效6例，有效4例，顯效10例，治愈9例，臨床有效率為79.31%。低劑量組無效8例，有效5例，顯效9例，治愈7例，臨床有效率為72.41%。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者治療期間各個(gè)心肌損傷標(biāo)志物檢查總陽(yáng)性率的比較見表2。

表2 兩組患者治療期間各個(gè)心肌損傷標(biāo)志物檢查總陽(yáng)性率的比較[例（%）]

由表2可見，高劑量組在治療期間的CK、CK-MB、LDH、MYO、cTnI檢測(cè)總陽(yáng)性率均高于低劑量組，其中兩組患者CK、CK-MB、LDH陽(yáng)性率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.4 兩組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)心電圖檢查異常率的比較見表3。

由表3可見，兩組患者各治療時(shí)間點(diǎn)竇性心動(dòng)過速、ST-T段改變、QT間期延長(zhǎng)、房室傳導(dǎo)阻滯、室性期前收縮發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。高劑量組治療后4、8、12周動(dòng)態(tài)心電圖總異常率分別為48.28%（14/29）、44.83%（13/29）和34.48%（10/29）；低劑量組總異常率分別為24.14%（7/29）、20.69%（6/29）和20.69%（6/29），高劑量組在上述時(shí)間點(diǎn)的總異常率均高于低劑量組，其中兩組治療后4、8周比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.849、5.000，均P＜0.05）。

3 討論

精神分裂癥患者的用藥安全性分析一直都是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題。既往對(duì)抗精神病藥物的不良反應(yīng)的報(bào)道以糖脂代謝紊亂、內(nèi)分泌異常以及錐體外系癥狀等為多見。然而近些年隨著服用抗精神病藥物患者數(shù)量的不斷增多，心源性猝死的發(fā)生率屢有報(bào)道，此類藥物潛在的心臟毒性反應(yīng)逐漸受到了臨床的重視[11-12]。在長(zhǎng)期接受抗精神病藥物治療過程中，由于多數(shù)患者心臟毒性反應(yīng)常呈現(xiàn)隱匿性，并無特殊的典型癥狀，因此常受到忽視。只有借助于血清學(xué)與心電圖檢查等特殊手段才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期的心臟損害[13-14]。一項(xiàng)關(guān)于精神分裂癥患者心肌酶譜與心電圖異常率的調(diào)查研究顯示，較大劑量使用同為非典型抗精神病藥物的氯氮平是重要的危險(xiǎn)因素，并且患者在治療后4～8周時(shí)異常率最高，其中心電圖總異常率為37.8%，心肌酶譜總異常約為37.2%[15]。王冬梅等[16]報(bào)道顯示，長(zhǎng)期服用阿立哌唑（亦屬于非典型抗精神病藥物）雖然較奧氮平的心臟毒性小，但仍有較高的CK、CK-MB、LDH陽(yáng)性檢出率。成杰等[17]報(bào)道顯示，接受非典型抗精神病藥物長(zhǎng)期治療的首次診斷為精神分裂癥患者中在4～8周心電圖異常檢出率高達(dá)41%，主要以ST-T段改變、傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過速、室性期前收縮等。另一項(xiàng)臨床研究顯示，接受高劑量非典型抗精神病藥物治療的精神疾病者ST-T段改變、竇性心動(dòng)過速發(fā)生率顯著高于低劑量者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而室性前期收縮、Q-T間期延長(zhǎng)、傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率并不高于低劑量者[18]。雖然各個(gè)報(bào)道之間存在一定的差異，但不能否認(rèn)此類藥物對(duì)心臟的毒性反應(yīng)。

表3 兩組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)心電圖檢查異常率的比較[例（%）]

利培酮與阿立哌唑、喹硫平和奧氮平等統(tǒng)稱為非典型抗精神病藥，該類藥屬于一種苯并異惡唑衍生物，其基本的藥理學(xué)機(jī)制為拮抗機(jī)體內(nèi)多巴胺受體、5-羥色胺受體與腎上腺素受體[19]。其對(duì)心臟造成毒性反應(yīng)的機(jī)制目前尚未完全明確，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：（1）能夠抑制心肌細(xì)胞膜中Na+K+-ATP酶活性，打破細(xì)胞內(nèi)外的Na+、K+離子濃度梯度，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜的離子泵功能障礙，阻礙心肌細(xì)胞內(nèi)能量代謝，引起膜通透性及細(xì)胞內(nèi)外滲透壓異常，心肌細(xì)胞完整性遭受破壞[20]。（2）可誘導(dǎo)交感神經(jīng)興奮，加快心率，并降低冠狀動(dòng)脈血流量，增加心肌細(xì)胞耗氧量，從而誘發(fā)心肌缺血損傷[21-22]。（3）能夠促使浦肯野纖維、竇房結(jié)活動(dòng)增加，還能阻斷鉀電流，延長(zhǎng)心肌復(fù)極，從而引起心肌電生理異常變化[11]；（4）利培酮還能抑制腎上腺素能α1、α2受體，導(dǎo)致血壓降低，從而反射性地引起心臟興奮，進(jìn)一步誘發(fā)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活，大量?jī)翰璺影奉惢钚晕镔|(zhì)分泌可產(chǎn)生心臟毒性。（5）利培酮抑制多巴胺受體，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)功能降低，以致機(jī)體多巴胺/乙酰膽堿平衡失調(diào)，相對(duì)延長(zhǎng)動(dòng)作電位到達(dá)閾值時(shí)間，因此可造成心電節(jié)律的異常[23-24]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后4～12周的PANSS量表評(píng)分均較治療前顯著降低，提示了不同劑量利培酮在改善精神癥狀與緩解病情方面均有療效。高劑量組PANSS量表評(píng)分雖然略低于低劑量組，臨床有效率略高于低劑量組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示了高劑量利培酮治療在改善精神癥狀方面較低劑量并未有明顯優(yōu)勢(shì)。高劑量組治療期間的CK、CK-MB、LDH檢測(cè)陽(yáng)性率顯著高于低劑量組。這些結(jié)果均提示了無論低劑量亦或高劑量利培酮均可能對(duì)心肌造成損傷，且高劑量造成心臟毒性更顯著。兩組患者在治療過程中動(dòng)態(tài)心電圖常見的異常表現(xiàn)有ST-T段改變、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過速、室性期前收縮、QT間期延長(zhǎng)。雖然高劑量組以上單個(gè)異常率略高于低劑量組，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入的樣本量偏少有關(guān)。兩組心電圖總異常檢出率在治療后逐漸增高，治療后4周時(shí)高于其它時(shí)間段，高劑量組治療后4周、8周比較的總異常率高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，作為非典型抗精神病藥物的利培酮無論應(yīng)用何種劑量均能在一定程度上造成心臟毒性反應(yīng)，且高劑量對(duì)心臟毒性大于低劑量，這種毒性表現(xiàn)在治療早期亦可出現(xiàn)，隨著治療過程的進(jìn)行毒性反應(yīng)逐漸增大。在治療過程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)詢問患者心臟功能，定期監(jiān)測(cè)心肌酶譜與動(dòng)態(tài)心電圖，并評(píng)估相關(guān)危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期大劑量使用利培酮臨床獲益可能有限，因此應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持以從小劑量開始，逐漸增加劑量，加強(qiáng)對(duì)心肌損傷標(biāo)志物與動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)的重視，以提高用藥安全性。