雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡對患者體液免疫功能及血清淀粉樣蛋白A水平的影響觀察

袁朝波 羅歷 李遠紅 李廣忠

【摘要】 目的：探究雙歧桿菌乳酸菌三聯(lián)活菌輔助治療初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的效果及對患者體液免疫功能、血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平的影響。方法：選取2017年9月-2019年5月本院收治的80例初診SLE患者，按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組（常規(guī)治療+雙歧桿菌乳酸菌三聯(lián)活菌治療）和對照組（常規(guī)治療），各40例。比較兩組臨床療效及治療前后SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）評分，血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）及免疫球蛋白G（IgG）水平，SAA、干擾素-γ（INF-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，并觀察用藥安全性。結(jié)果：觀察組治療總有效率為87.50%高于對照組的67.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組SLEDAI評分、IgA、IgM、IgG、SAA、INF-γ及TNF-α水平均優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：雙歧桿菌乳酸菌三聯(lián)活菌輔助治療初診SLE患者效果顯著，能有效緩解患者病情，改善患者體液免疫功能，抑制機體炎癥反應(yīng)，且安全性好。

【關(guān)鍵詞】 雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌 初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡 體液免疫 血清淀粉樣蛋白A

Effect of Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus Adjuvant Therapy on Humoral Immune Function and Serum Amyloid A Level in Patients with Newly Diagnosed Systemic Lupus Erythematosus/YUAN Chaobo， LUO Li， LI Yuanhong， LI Guangzhong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： 0-073

[Abstract] Objective： To explore the effect of Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus triple viable bacteria in adjuvant treatment of newly diagnosed systemic lupus erythematosus （SLE） and its influence on humoral immune function and serum amyloid protein A （SAA） level. Method： A total of 80 newly diagnosed SLE patients admitted to our hospital from September 2017 to May 2019 were selected， they were divided into observation group （conventional treatment+Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus treatment） and control group （conventional treatment） according to random number table method， 40 cases in each group. Clinical efficacy， SLE disease activity index （SLEDAI） score， serum levels of immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin M （IgM） and immunoglobulin G （IgG）， serum levels of SAA， interferon-γ （INF-γ） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were compared between the two groups before and after treatment， and drug safety was observed. Result： The total effective rate of the observation group was 87.50% higher than 67.50 of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， SLEDAI score， IgA， IgM， IgG， SAA， INF-γ and TNF-α levels in the observation group were better than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus adjuvant treatment of newly diagnosed SLE patients has significant effect， can effectively alleviate the patients condition， improve the humoral immune function， inhibit the body inflammatory reaction， which has good safety.

[Key words] Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus Newly diagnosed systemic lupus erythematosus Humoral immunity Serum amyloid A

First-authors address： Huazhong University of Science and Technology Union Medical College Shenzhen Hospital， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.017

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）為慢性自身免疫性疾病，其主要特征為可產(chǎn)生大量自身抗體，形成免疫復(fù)合物，累及多系統(tǒng)和全身多個器官，該病病情復(fù)雜，遷延難愈，且預(yù)后不佳[1-2]。臨床上多采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療SLE，可有效改善患者預(yù)后，但仍存在部分患者治療效果并不理想，且長期用藥可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)發(fā)生，嚴重影響患者生活質(zhì)量[3-4]。有報道稱，SLE的發(fā)病與微生態(tài)失衡有關(guān)[5]，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌制劑屬于微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，可有效糾正腸道菌群、發(fā)揮免疫作用、改善微生態(tài)。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種急性時相蛋白，在SLE患者血清中過度表達，可作為感染性疾病早期炎癥的敏感指標(biāo)以評估機體炎癥反應(yīng)[6-7]。本研究旨在探究雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的效果及其對患者體液免疫及SAA水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月-2019年5月本院收治的80例初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)的初診患者[8];（2）入組前半年時間內(nèi)無糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個月內(nèi)有微生物制劑和抗生素使用史;（2）合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其余結(jié)締組織病等疾病;（3）伴隨嚴重器官功能衰竭;（4）存在精神障礙性疾病。按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，各40例。入選病例及其家屬已完成知情同意書的簽署;本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組給予口服潑尼松片（生產(chǎn)廠家：天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020689，規(guī)格：5 mg）治療，10～60 mg/d，待患者癥狀緩解后根據(jù)病情減少用藥量，配合使用羥氯喹片（生產(chǎn)廠家：上海中西制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格：0.1 g），0.4 g/d，再進行常規(guī)補鈣、對癥治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加以雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌（生產(chǎn)廠家：內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S19980004，規(guī)格：0.5 g/片）輔助治療，2 g/次，2次/d，兩組均持續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后臨床主要癥狀消失，實驗室指標(biāo)經(jīng)檢測處于正常范圍內(nèi);有效：治療后患者主要臨床癥狀得以顯著改善，SLEDAI評分減分率≥1/3，檢測指標(biāo)符合緩解條件;無效：治療后，臨床癥狀和實驗室指標(biāo)無改善或有加重[9-10]。總有效=顯效+有效。（2）SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）評分：0～4分記為病情基本無活動，5～9分記為輕度活動，10～14分記為中度活動，≥15分記為重度活動，得分越高則表示患者病情越嚴重[9]。（3）體液免疫功能：分別于治療前后取患者空腹靜脈血5 mL，在2 500 r/min條件下離心10 min后分離血清，采用全自動分析儀（德國西門子公司）對兩組免疫球蛋白A、免疫球蛋白M及免疫球蛋白G（IgA、IgM及IgG）水平進行檢測。（4）炎癥指標(biāo)：分離血清后采用全自動酶標(biāo)儀（德國西門子公司）及酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測兩組治療前后SAA、干擾素-γ（INF-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。（5）觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況評價用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男3例，女37例;年齡18～61歲，平均（36.92±7.85）歲;病程3個月～9年，平均（4.76±1.27）年;臨床表現(xiàn)：面部紅斑26例，發(fā)熱36例，脫發(fā)11例，關(guān)節(jié)痛25例，肌肉痛10例;合并腎損害8例，合并心肌損害9例。對照組男6例，女34例;年齡19～64歲，平均（37.12±8.65）歲;病程5個月～10年;平均（5.12±1.45）年;臨床表現(xiàn)：面部紅斑22例，發(fā)熱37例，脫發(fā)9例，關(guān)節(jié)痛28例，肌肉痛11例;合并腎損害7例，合并心肌損害11例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率為87.50%，高于對照組的67.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.588，P=0.032），見表1。

2.3 兩組治療前后SLEDAI評分比較 治療前，兩組SLEDAI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組SLEDAI評分均顯著降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后體液免疫指標(biāo)水平比較 治療前，兩組IgA、IgM、IgG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IgA、IgM、IgG水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較 治療前，兩組血清SAA、INF-γ及TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清SAA、INF-γ及TNF-α水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

SLE是一種可促使機體發(fā)生持續(xù)性炎癥反應(yīng)的自身免疫性疾病，能損害機體各個器官、系統(tǒng)，嚴重影響患者生活質(zhì)量，病情嚴重者可因器官功能衰竭導(dǎo)致死亡[11-12]。SLE發(fā)病機制復(fù)雜，體液免疫異常是其發(fā)病機制之一，體液免疫異?？蓪?dǎo)致補體系統(tǒng)功能失衡及免疫復(fù)合物形成沉積，最終引發(fā)SLE，患者機體血清中存在大量自身抗體，抗原抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，可誘導(dǎo)炎性因子的釋放，加重機體炎癥反應(yīng)[13-14]。

腸道菌群可影響機體免疫，正常情況下，人體腸道菌群處于平衡狀態(tài)，對機體起保護作用，若腸道菌群的平衡被打破，內(nèi)毒素和細菌可大量進入體循環(huán)，并在一定條件下刺激炎性介質(zhì)，損害全身器官[15-16]。相關(guān)研究表明，自身免疫性疾病與腸道菌群失衡密切相關(guān)[17]。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌是益生菌制劑的一種，由長雙歧桿菌和乳桿菌組成，其中長雙歧桿菌由嬰兒的糞便中分離而來，可作用于人體免疫系統(tǒng)，具有抗病毒、抗菌功效。乳桿菌可促使腸道生成某種化合物，通過對細胞糖基化模式進行調(diào)節(jié)，起抗病毒，保護腸道作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率為87.50%，顯著優(yōu)于對照組的67.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組SLEDAI評分及IgA、IgM、IgG水平等體液免疫指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療初診SLE療效顯著，能有效緩解患者病情，改善患者體液免疫功能，其作用機制可能為雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌作為一種益生菌制劑，有抗菌、調(diào)節(jié)免疫作用，其中的雙歧桿菌和乳桿菌可通過作用于代謝產(chǎn)物和細胞壁成分影響機體免疫，通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮治療作用，最終促使患者病情得以有效改善。

SAA是組織淀粉樣蛋白A的前體，由肝臟產(chǎn)生，可誘導(dǎo)炎癥細胞的粘附、浸潤和免疫趨化，在炎癥期可大量表達，有研究表明，SLE患者血清SAA水平顯著高于健康人[18];INF-γ是一種由活化T淋巴細胞及自然殺傷細胞分泌的水溶性二聚體因子，可通過調(diào)節(jié)酪氨酸激酶激活因子轉(zhuǎn)錄通道影響機體免疫，INF-γ在SLE致病過程中存在過量表達[19];TNF-α是Th1細胞分泌的細胞因子，正常水平時可產(chǎn)生抗細菌、病毒作用，大量產(chǎn)生則會破壞機體的免疫平衡，造成病理損傷，且TNF-α可影響SAA的合成，刺激SAA表達，有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者TNF-α水平較正常對照組有明顯上升[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的SAA、INF-γ及TNF-α水平較對照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌作為輔助藥物治療SLE可有效抑制免疫炎性反應(yīng)，其作用機制可能為雙歧桿菌和乳桿菌可抑制腸道中有害菌的繁殖，通過調(diào)節(jié)腸道菌群使其恢復(fù)平衡狀態(tài)，改善腸道內(nèi)生態(tài)環(huán)境，促進腸道黏膜發(fā)揮免疫屏障功能，最終促使局部和全身炎癥反應(yīng)得以顯著改善。本研究中兩組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，表明藥物安全性好。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療SLE患者療效顯著，可有效改善患者病情和體液免疫功能，減輕機體炎癥反應(yīng)，具有臨床應(yīng)用價值，且對于初診SLE患者而言，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療可減少免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素用藥量，有利于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

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（收稿日期：2020-07-09） （本文編輯：劉蓉艷）