奮乃靜聯(lián)合奧氮平治療精神分裂癥的臨床效果觀察

劉杰

【摘要】 目的：探討奮乃靜聯(lián)合奧氮平治療精神分裂癥的臨床效果及免疫炎癥相關(guān)機(jī)制，為臨床合理用藥提供參考。方法：選取2017年1月-2018年12月于本院就診的68例精神分裂癥患者作為研究對象，按收治時(shí)間順序編號后隨機(jī)分成觀察組和對照組，各34例，并從體檢人群中選取30例健康志愿者作為空白組。對照組予奧氮平口服治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用小劑量奮乃靜治療，治療周期均為16周。比較觀察組和對照組治療前和治療2、4、8、16周后的PANSS、TESS評分，治療后的臨床效果及三組血漿炎癥因子TNF-α、IL-6水平變化。結(jié)果：與治療前比較，兩組治療4周后PANSS評分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療2周后，兩組PANSS各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療4、8、16周后，觀察組PANSS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2、4、8、16周后，兩組TESS量表評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對照組各時(shí)段TESS量表評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療8周后與治療2、4周后的TESS量表評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療16周后，觀察組和對照組的TNF-α和IL-6均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：奮乃靜聯(lián)合奧氮平能有效改善精神分裂癥患者精神癥狀，提高治療效果，降低炎癥反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 精神分裂癥 奮乃靜 奧氮平 炎癥因子

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy and immune inflammation related mechanism of Perphenazine combined with Olanzapine in the treatment of schizophrenia， so as to provide a reference for rational clinical medication. Method： A total of 68 patients with schizophrenia， who were admitted to our hospital from January 2017 to December 2018 were selected as the research objects， they were randomly divided into observation group and control group， 34 cases in each group， 30 healthy volunteers were selected from the physical examination population as the blank group. The control group was treated with Olanzapine orally， the observation group was treated with low-dose Perphenazine on the basis of the control group， the treatment period was 16 weeks. The PANSS score and TESS score of the observation group and the control group before treatment， 2， 4， 8， 16 weeks after treatment were compared respectively. Result： There were statistically significant differences in PANSS scores between the two groups at 4 weeks after treatment and before treatment （P<0.05）; at 2 weeks after treatment， there were no statistical differences in the scores of PANSS dimensions between the two groups （P>0.05）; at 4， 8 and 16 weeks after treatment， PANSS scores in the observation group were all lower than those in the control group， the difference were statistical significance （P<0.05）. After 2， 4， 8 and 16 weeks of treatment， there were statistically significant differences in TESS scores between the two groups （P<0.05）; there were no statistically significant differences in the scores of TESS in the control group at each time period （P>0.05）， and there were statistically significant differences in the scores of TESS in the observation group at 8 weeks after treatment and 2 and 4 weeks after treatment （P<0.05）. The clinical effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. After 16 weeks of treatment， the levels of TNF-α and IL-6 in observation group and control group were lower than those before treatment， and observation group were lower than those of control group （P<0.05）. Conclusion： Perphenazine combined with Olanzapine can effectively improve the mental symptoms of patients with schizophrenia， improve the therapeutic effect and reduce the inflammatory response.

[Key words] Schizophrenia Perphenazine Olanzapine Inflammatory factors

First-authors address： Dalian Guoli Hospital， Dalian 116035， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.11.032

精神分裂癥作為臨床嚴(yán)重精神疾病，常表現(xiàn)為感知、思維、情感、認(rèn)知、行為等方面障礙，具有起病隱匿、病情遷延、預(yù)后不良等特點(diǎn)，若不早期予以有效治療，患者將逐漸脫離正常生活軌道，最終演變?yōu)橹囟染駳埣?，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[1-2]。當(dāng)前該病以藥物干預(yù)為主要治療方案，其中奧氮平能通過受體拮抗作用來促進(jìn)大腦皮層對多巴胺釋放，是藥效溫和的一線精神安定藥，而奮乃靜作為高效價(jià)精神藥物，是臨床上難治、拒藥精神分裂患者首選藥物[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用單一精神藥物可能增加不良反應(yīng)及陽性癥狀殘留風(fēng)險(xiǎn)[5]，因此結(jié)合患者實(shí)際情況嘗試聯(lián)用藥理作用不同、不良反應(yīng)小的其他有效藥物，在臨床治療中非常有必要。此外精神分裂癥病因復(fù)雜，除腦部微小病變、神經(jīng)遞質(zhì)異常等因素外，近年來免疫炎癥因子亦被證實(shí)參與了精神分裂癥發(fā)病[6]?，F(xiàn)本研究就奮乃靜聯(lián)合奧氮平治療精神分裂癥的臨床療效及免疫炎癥相關(guān)機(jī)制進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年12月于本院就診的68例精神分裂癥精神分裂癥患者為研究對象，男38例，女30例;年齡26～50歲，平均（34.00±5.90）歲。按收治時(shí)間順序編號后將患者隨機(jī)分成觀察組和對照組，各34例，并從體檢人群中選取30例健康志愿者作為空白組。（1）患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)兩名高年資醫(yī)師共同診斷后，確認(rèn)患者符合我國《精神分裂癥防治指南（第二版）》中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);②入組前2周內(nèi)未應(yīng)用相關(guān)抗精神病藥物長效制劑;③病程≤10年，且精神殘疾WHO-DASⅡ評分≤116分[7]。（2）健康志愿者納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)精神相關(guān)檢查確定無精神系統(tǒng)疾病。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在器質(zhì)性神經(jīng)病變（腦損傷）;②對研究用藥不耐受或過敏;③濫用影響精神活性物質(zhì);④妊娠或哺乳期婦女;⑤合并影響炎癥因子水平的免疫系統(tǒng)疾病;⑥肝腎功能不全。所有入組研究對象及其家屬均已表示知情同意，并簽署相關(guān)協(xié)議書，本研究已獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組患者予以奧氮平片（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010799，規(guī)格：10 mg/片）口服，起始用藥劑量為5 mg，2次/d，并在1周內(nèi)根據(jù)患者臨床情況逐漸增加劑量（所有患者劑量不超過20 mg）;觀察組在對照組基礎(chǔ)上小劑量奮乃靜片（生產(chǎn)廠家：上海朝暉藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31021083，規(guī)格：2 mg/片）口服，2～4 mg/次，2次/d，并根據(jù)患者實(shí)際情況酌情每日增加2～6 mg。兩組的治療周期均為16周，并分別于治療前與治療2、4、8、16周后進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）精神狀態(tài)評估：應(yīng)用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）來衡量患者精神分裂疾病情況，分別從陽性、陰性癥狀及一般精神病理3個(gè)維度進(jìn)行評估，其中陽性、陰性癥狀分值在7～49分，一般精神病理分值在16～112分，分值與患者精神分裂癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。（2）臨床療效評價(jià)：以患者治療后PANSS評分改善情況進(jìn)行判定，顯效：PANSS評分降低幅度≥50%，有效：PANSS評分降低幅度<50%且≥25%，無效：PANSS評分降低幅度<25%，甚至出現(xiàn)PANSS評分增加情況[8]?？傆行?顯效+有效。（3）不良反應(yīng)評估：應(yīng)用副反應(yīng)評定TESS量表從行為毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、理化指標(biāo)等6方面對藥物治療后不良反應(yīng)嚴(yán)重程度進(jìn)行評估[9]，TESS評分=嚴(yán)重等級×出現(xiàn)頻率。（4）血漿炎癥因子水平：空腹取患者靜脈血，以實(shí)驗(yàn)室流式液相多重蛋白定量技術(shù)嚴(yán)格按照試劑盒說明檢測治療前后TNF-α和IL-6水平?？瞻捉M在入組時(shí)即檢測血漿炎癥因子TNF-α、IL-6水平。為保證獲得的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，本研究采取雙人錄入合核查數(shù)據(jù)方式，對三組研究對象各指標(biāo)進(jìn)行收集整理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，男20例，女14例;年齡26～47歲，平均（33.79±3.78）歲;病程3～10年，平均（5.20±2.16）年。對照組男18例，女16例;年齡27～50歲，平均（34.07±4.05）歲;病程3.5～9年，平均（5.03±2.38）年?？瞻捉M，男15例，女15例;年齡25～50歲，平均（33.88±4.13）歲。三組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且觀察組和對照組病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后精神癥狀比較 治療前，兩組PANSS三維評分（陽性、陰性癥狀及精神病理分?jǐn)?shù)）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療2周后與治療前PANSS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療4周后與治療前PANSS評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療2周后，兩組PANSS各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療4、8、16周后，觀察組PANSS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組與對照組的臨床總有效率分別為97.06%和85.29%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.981，P<0.05），見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生不良反應(yīng)2例（5.88%）均為錐體外系反應(yīng)，對照組發(fā)生不良反應(yīng)4例（11.76%），包括嗜睡3例、心率增快1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.731，P=0.393）。治療2、4、8、16周后，觀察組TESS量表評分分別為（34.08±6.11）、（33.55±5.26）、（30.46±2.83）、（28.67±1.55）分，對照組分別為（39.16±5.72）、（37.44±6.02）、（37.10±4.47）、（36.84±5.63）分;治療2、4、8、16周后，兩組TESS量表評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.54、2.84、7.32、8.15，P=0.007、0.006、0.000、0.000）;對照組各時(shí)段TESS量表評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組在治療8周后與治療2、4周后TESS量表評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 三組炎癥因子TNF-α和IL-6水平比較 空白組的TNF-α和IL-6水平分別為（0.26±0.09）、（0.28±0.09）ng/L。治療前，觀察組和對照組TNF-α和IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組與對照組治療前后的TNF-α和IL-6水平均高于空白組（P<0.05）;治療16周后，觀察組和對照組的TNF-α和IL-6均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

多年來抗精神病藥物不斷迭代更新，為精神分裂癥提供了更多治療和康復(fù)機(jī)會，但患者藥物依從性差導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作、認(rèn)知損害、臨床用藥方案缺乏有效性和個(gè)體化等因素，仍可導(dǎo)致精神分裂癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局改觀不滿意，隨之而來的高住院率和高致殘率，嚴(yán)重影響了家庭正常生活和社會功能。雖然當(dāng)前精神分裂癥發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)濃度及受體功能改變與精神分裂癥發(fā)病具有密切關(guān)系已得到證實(shí)，其中以多巴胺和五羥色胺學(xué)說展開的研究最為廣泛[10]。研究認(rèn)為，多巴胺功能亢進(jìn)及五羥色胺功能不足是精神分裂癥發(fā)病的主要原因[11]。奧氮平作為一線非典型精神安定藥，通過競爭性結(jié)合多巴胺能受體和五羥色胺受體，拮抗五羥色胺A2、多巴胺D2受體，來促進(jìn)機(jī)體前額葉皮層釋放多巴胺，從而改善患者精神癥狀。然而臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用奧氮平治療后部分患者臨床療效并未持續(xù)改善，且高藥物濃度導(dǎo)致不良反應(yīng)增多及陽性癥狀殘留的風(fēng)險(xiǎn)仍較高[12]，因此本研究嘗試奧氮平聯(lián)用小劑量高效價(jià)藥物—奮乃靜來尋找提升精神分裂癥患者臨床療效及安全性的有效方案，是十分有必要的。

本研究結(jié)果顯示，治療16周后，兩組接受治療后各評分均呈現(xiàn)下降趨勢，且觀察組和對照組總有效率分別為97.06%和85.29%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），驗(yàn)證了奧氮平聯(lián)合奮乃靜提升臨床療效的有效性;兩組PANSS中陽性癥狀、陰性癥狀及精神病理分?jǐn)?shù)在治療4周后開始各評分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且此時(shí)觀察組各評分均低于對照組（P<0.05），提示精神分裂癥治療周期較長，聯(lián)合用藥隨治療時(shí)間延長而效果越加突出，患者精神癥狀改善程度越好。張敏敏等[13]亦在相關(guān)研究中得出，抗精神病藥物治療周期與患者精神狀態(tài)正相關(guān)的結(jié)論。此外兩組接受治療后TESS評分均呈下降趨勢，各時(shí)段觀察組TESS評分均顯著低于對照組（P<0.05），且觀察組在治療8周開始較治療初始階段TESS評分顯著下降（P<0.05），表明了奮乃靜聯(lián)合奧氮平的不良反應(yīng)較小，并能夠隨治療時(shí)間延長而逐漸降低，體現(xiàn)了聯(lián)合用藥的安全性較好。

本研究對免疫炎癥因子參與精神分裂癥發(fā)病的相關(guān)機(jī)制分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，精神分裂患者治療前后的TNF-α和IL-6水平，均高于空白組（P<0.05），驗(yàn)證了炎癥因子與精神系統(tǒng)疾病病理改變的密切關(guān)系，同時(shí)證明了精神分裂癥患者長期存在免疫炎癥反應(yīng)，并且說明在抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上，想要恢復(fù)正常人免疫炎癥水平是較為困難的。炎癥因子作為多種疾病的共同網(wǎng)絡(luò)通路，既是疾病發(fā)生和發(fā)展的途徑，亦是疾病治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[14]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子刺激下可對嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)突觸造成負(fù)面影響[15]，而突觸功能被認(rèn)為是機(jī)體精神活動(dòng)和認(rèn)知功能的神經(jīng)基礎(chǔ)，并有研究報(bào)道了精神分裂患者應(yīng)用抗生素獲得患者精神狀態(tài)改善的案例[16]。此外本研究進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組和對照組治療16周后各指標(biāo)均降低，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05），表明了合理、有效的抗精神病治療方案可以對機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)造成積極影響，同時(shí)再次證實(shí)了炎癥反映與精神分裂癥之間的密切關(guān)系。

綜上所述，奮乃靜聯(lián)合奧氮平能有效改善精神分裂癥患者精神癥狀，提高治療效果，降低炎癥反應(yīng)。

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（收稿日期：2020-07-29） （本文編輯：劉蓉艷）