急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的研究進(jìn)展

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇省鎮(zhèn)江市 212001)

隨著人口老齡化的發(fā)展及居民不健康生活習(xí)慣的形成，心血管疾病成為了威脅國民健康的首要因素?！吨袊难芙】蹬c疾病報(bào)告2019》顯示，2002—2017年急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者的死亡率呈上升趨勢，其中急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardialinfarction,STEMI)患者最為危重[1]。及時(shí)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)可迅速開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，改善患者的臨床癥狀和總體預(yù)后，但有40%～50%的患者PCI后會(huì)出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon,NRP)。NRP是重大心血管事件(例如心源性猝死、惡性心律失常和充血性心力衰竭等)的有力預(yù)測指標(biāo)。雖然已有大量關(guān)于NRP的研究，但由于其復(fù)雜的病理機(jī)制和疾病的個(gè)體差異性，目前尚無有效的防治手段。因此，早期識別NRP高風(fēng)險(xiǎn)患者并制定個(gè)性化治療，將有助于改善臨床預(yù)后。

1 NRP定義和分類

NRP是指冠狀動(dòng)脈機(jī)械性阻塞解除后，在沒有殘余狹窄、血栓、夾層或痙攣的情況下，冠狀動(dòng)脈前向血流低于心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)2級[2]。

根據(jù)NRP的具體條件將其分為：①實(shí)驗(yàn)性NRP：實(shí)驗(yàn)條件下構(gòu)建急性心肌缺血再灌注模型觀察的NRP；②心肌梗死再灌注NRP：AMI患者經(jīng)藥物或機(jī)械性血管再通時(shí)產(chǎn)生的NRP；③血管造影NRP：常規(guī)PCI過程中發(fā)生的NRP。與血管造影引起的NRP相比，因急性心肌梗死接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)而出現(xiàn)NRP的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且預(yù)后不佳。近年來為研究NRP，構(gòu)建其動(dòng)物模型的方法逐漸成熟，但由于臨床患者共病、共藥等復(fù)雜情況，仍需更多的研究以驗(yàn)證。依據(jù)病理生理機(jī)制分為：①結(jié)構(gòu)性NRP：微血管解剖結(jié)構(gòu)遭到破壞，心肌細(xì)胞及成分不可逆性損傷；②功能性NRP：解剖結(jié)構(gòu)完整的微血管由于痙攣和(或)栓塞致可逆性受損。

2 NRP診斷

目前NRP的評估方法不徑相同，多種方式已被用來評估梗塞動(dòng)脈通暢性和微血管功能，主要分為非侵入性和侵入性兩種[3]。

非侵入性檢查包括：心肌損傷標(biāo)志物CK-MB、cTnI和cTnT、心電圖ST段回落(ST-segment resolution,STR)、心肌造影超聲心動(dòng)圖、多層縱向應(yīng)變的二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖[4]及心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging,CMRI)等。

侵入性檢查在心臟導(dǎo)管室中被廣泛應(yīng)用，包括血管造影和非血管造影。血管造影包含的參數(shù)有：TIMI血流分級(TIMI-flow grade,TFG)、TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade,TMPG)、心肌灌注呈色分級(myocardial blush grade,MBG)、校正的TIMI幀計(jì)數(shù)(corrected TIMI frame count,cTFC)和冠狀竇填充時(shí)間(coronary sinus filling time,CSFT)等。非血管造影包括運(yùn)用冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒技術(shù)檢測冠狀動(dòng)脈血流速度儲(chǔ)備(coronary flow velocity reserve,CFVR)及熱稀釋法計(jì)算微血管阻力指數(shù)(index of microvascular resistance,IMR)等。

CMRI作為評估和診斷NRP的金標(biāo)準(zhǔn)，其反映的微血管阻塞程度與左心室收縮功能障礙密切相關(guān)[5]，但檢查時(shí)間長、價(jià)格昂貴限制其在臨床上的應(yīng)用。而TFG、TMPG、MBG作為半定量指標(biāo)，雖然在臨床上不能真實(shí)反映冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的灌注情況，但由于其操作的簡便性，目前仍是最常用的評價(jià)方法。當(dāng)前IMR可較準(zhǔn)確地評估微血管障礙，但其有創(chuàng)性及費(fèi)用昂貴限制了臨床的推廣。

3 NRP臨床表現(xiàn)及預(yù)后

NRP的臨床表現(xiàn)變化多端，少數(shù)患者既無臨床癥狀也無心電圖改變，部分患者表現(xiàn)為胸痛、心肌梗死、低血壓、心源性休克甚至死亡，心電圖提示STR不良、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯或室性心動(dòng)過速等。NRP對患者的血流動(dòng)力學(xué)影響較大，導(dǎo)致患者住院期間及遠(yuǎn)期心力衰竭、惡性心律失常、心源性死亡的發(fā)生率明顯增加，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。

4 預(yù)測因子及防治措施

目前NRP的病理生理機(jī)制包括血小板活化、高血栓負(fù)荷、炎癥、中性粒細(xì)胞阻塞、氧化應(yīng)激、微血管收縮及其他因素(表1)。

表1 無復(fù)流現(xiàn)象的病理生理、預(yù)測因子及潛在治療

4.1 血小板活化

正常的心外膜冠狀動(dòng)脈血流不能確保心肌組織的充分灌注，因此，在評估AMI再灌注療效時(shí)，人們的關(guān)注點(diǎn)從梗死相關(guān)動(dòng)脈的通暢性轉(zhuǎn)向微血管循環(huán)的狀態(tài)。微循環(huán)功能障礙的病理生理機(jī)制復(fù)雜，其中血小板活化在介導(dǎo)遠(yuǎn)端栓塞和再灌注損傷中起著至關(guān)重要的作用。再灌注時(shí)，血小板大量滲入冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，富含血小板的白色血栓聚集活化，形成血栓環(huán)境。PCI術(shù)后的急性STEMI患者血液中血小板/淋巴細(xì)胞比值可以作為NRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子[6]，可能與血小板增加導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊更易發(fā)生血栓以及預(yù)后更差有關(guān)。此外，血小板表達(dá)的P-選擇素與白細(xì)胞表面的P-選擇素糖蛋白配體1相互作用構(gòu)成血小板-白細(xì)胞聚集體(platelet-leukocyte aggregates,PLA)，形成前血栓狀態(tài)。另外血小板也可表達(dá)炎癥介質(zhì)CD40L，在血小板活化作用下釋放至血漿，轉(zhuǎn)化為sCD40L，兩者在內(nèi)皮細(xì)胞上相互作用，觸發(fā)炎性細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)一步活化血小板[7]。同時(shí)有研究表明急性STEMI患者外周血中高水平PLA[8]和sCD40L[9]與PCI術(shù)后NRP呈顯著獨(dú)立相關(guān)性。

因此，抗血小板藥物可能成為防治NRP的策略之一。除了常規(guī)抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷之外，作為有效的血小板聚集抑制劑GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑也可成為潛在的防治藥物。當(dāng)前歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery,ESC/EACTS)指南也建議NRP或栓塞存在的證據(jù)下可考慮使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(Ⅱa類，C級)進(jìn)行治療[9]。此外，不同給藥途徑會(huì)影響GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的療效，相比靜脈內(nèi)給藥，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥在降低梗死面積、改善微血管阻塞程度和恢復(fù)血流灌注方面效果更優(yōu)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入時(shí)，在病變部位的遠(yuǎn)端置入機(jī)械性保護(hù)裝置可有效捕獲血小板活化形成的遠(yuǎn)端微栓塞，從而有效降低PCI術(shù)后NRP和主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACE)的發(fā)生。針對血小板相關(guān)CD40L或sCD40L介導(dǎo)血栓形成事件的靶向治療，有待進(jìn)一步研究。

4.2 高血栓負(fù)荷

在球囊擴(kuò)張或支架展開過程中，高血栓負(fù)荷將增加不穩(wěn)定斑塊引起的遠(yuǎn)端栓塞風(fēng)險(xiǎn)，加重微循環(huán)障礙，導(dǎo)致心肌灌注不良[10]。初始冠狀動(dòng)脈造影的高血栓負(fù)荷是隨后發(fā)生NRP的預(yù)測因子[8,11]。

既往人們認(rèn)為STEMI患者行延遲支架植入術(shù)的NRP發(fā)生率顯著降低，因此伴有高血栓負(fù)荷的患者建議延遲支架植入，但近期DANAMI3研究結(jié)果表明延遲支架植入術(shù)并未減少STEMI患者的梗死面積和微血管阻塞，不推薦為常規(guī)治療[12]。TOTAL試驗(yàn)等未能證實(shí)PCI期間常規(guī)血栓抽吸與良好的臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)，反而有可能增加中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)[13]。此外，當(dāng)前血栓抽吸裝置無法取盡罪犯血管中的血栓，而殘余血栓負(fù)荷會(huì)加重心肌灌注損傷，導(dǎo)致不良預(yù)后[11]。因此，在2017年最新的ESC指南中，直接PCI時(shí)不推薦常規(guī)血栓抽吸：由Ⅱa類推薦降為Ⅲ類推薦[14]。血栓抽吸術(shù)聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尿激酶、替羅非班和硝酸甘油可以有效且安全地減輕高血栓負(fù)荷STEMI患者的血栓負(fù)擔(dān)，改善心肌組織灌注及心臟功能[15]。因而根據(jù)血栓負(fù)荷基線，選擇性或聯(lián)合使用血栓抽吸術(shù)是否有利于改善臨床預(yù)后有待更多的臨床試驗(yàn)闡明。

4.3 炎癥

壞死的心肌細(xì)胞通過釋放趨化因子和細(xì)胞因子激活先天免疫途徑并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，誘發(fā)強(qiáng)烈的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重缺血性損傷，最終導(dǎo)致心室重塑不良[16]。C-反應(yīng)蛋白是一種急性期反應(yīng)蛋白，其介導(dǎo)的補(bǔ)體激活和中性粒細(xì)胞阻塞可能是導(dǎo)致接受PCI術(shù)后STEMI患者NRP發(fā)展的因素。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了這點(diǎn)，如中性粒細(xì)胞[17-18]、CRP[19]在接受PCI術(shù)的急性STEMI無復(fù)流患者中均顯著升高。研究還顯示心血管相關(guān)的炎癥指標(biāo)CRP/白蛋白[20]、纖維蛋白原/白蛋白[21]、sCD40L[7]是PCI術(shù)后NRP可靠且獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)。

研究表明重組人腦鈉肽可抑制炎性反應(yīng)，改善心室重構(gòu)從而保護(hù)心功能[22]。然而，抗白細(xì)胞整合素和補(bǔ)體抑制劑等減輕梗死后炎癥的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想。鑒于炎癥介質(zhì)在梗死后炎癥反應(yīng)中作用關(guān)鍵，趨化因子家族的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1,SDF-1)以及細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)信號有望成為潛在的治療靶點(diǎn)[16]。但是，靶向抗炎并非對所有患者都有效，因此，對梗死后炎癥反應(yīng)過度的患者開展臨床研究并明確其受益效果，有利于為其提供個(gè)性化治療策略。

4.4 中性粒細(xì)胞阻塞

中性粒細(xì)胞活化和聚集是NRP的病理生理機(jī)制之一。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，中性粒細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)大量活化?；罨闹行粤＜?xì)胞由于變形能力下降、停滯于毛細(xì)血管導(dǎo)致微血管阻塞。此外，中性粒細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子促使炎性細(xì)胞募集增加，凝血級聯(lián)反應(yīng)增強(qiáng)，微血管功能障礙加重，導(dǎo)致NRP的發(fā)生。除機(jī)械性阻塞和促炎作用外，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的自由基和蛋白水解酶亦會(huì)加劇微血管灌注損傷[17]。在臨床回顧性研究中，急性STEMI患者入院時(shí)[17]及急診PCI術(shù)后[18]中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均與NRP獨(dú)立相關(guān)。

中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶抑制劑和抗中性粒細(xì)胞CD18黏附分子的單克隆抗體顯著降低氧自由基水平并減少NRP的發(fā)生[17]。此外，脫氧核糖核酸酶的干預(yù)可抑制中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)的形成，為冠狀動(dòng)脈NRP的治療提供了新的策略[23]，但其療效仍有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.5 氧化應(yīng)激

缺血組織易受氧化應(yīng)激影響而發(fā)生再灌注損傷。在人主動(dòng)脈或靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的自由基生成是再灌注損傷的主要機(jī)制。高尿酸與PCI術(shù)后的急性STEMI患者再灌注水平下降有關(guān)，可能是由于尿酸作為黃嘌呤氧化酶催化的終產(chǎn)物，血清尿酸水平可反應(yīng)黃嘌呤氧化酶的活性，因此高尿酸增加NRP的發(fā)生可能與氧自由基的產(chǎn)生有關(guān)。另外，入院時(shí)氧化應(yīng)激相關(guān)的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高也會(huì)增加PCI術(shù)后心肌灌注不良的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

盡管細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持抗氧化劑可減少梗死面積挽救更多的心肌細(xì)胞，但臨床證據(jù)仍存在爭議。基于多項(xiàng)有關(guān)抗壞血酸、N-乙?；?L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)和去鐵胺(deferoxamine,DFO)改善微血管功能障礙的研究，González-Montero等[25]提出再灌注治療前聯(lián)合使用抗壞血酸、NAC和DFO預(yù)防心肌再灌注損傷的假設(shè)。由于實(shí)驗(yàn)研究尚未得到臨床轉(zhuǎn)化，未來還需要評估經(jīng)過靶向自由基干預(yù)的高氧化應(yīng)激水平患者，進(jìn)一步證實(shí)抗氧化劑的安全性和有效性。

4.6 微血管收縮

內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)是一種作用于冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮源性收縮肽，通過促進(jìn)微血管收縮、加強(qiáng)中性粒細(xì)胞黏附、刺激彈性蛋白酶釋放以及引起組織損傷和水腫導(dǎo)致NRP的發(fā)生。目前研究證實(shí)入院時(shí)的ET-1水平可預(yù)測PCI術(shù)后NRP的發(fā)生，且與長期死亡率相關(guān)[26]。

文獻(xiàn)[27]評估7種冠狀動(dòng)脈內(nèi)藥劑(腺苷，山莨菪堿，地爾硫卓，尼可地爾，硝普鈉，烏拉地爾和維拉帕米)對接受PCI的STEMI患者發(fā)生NRP的影響，結(jié)果顯示山莨菪堿的療效優(yōu)于其他治療方法，硝普鈉也可有效改善冠狀動(dòng)脈血流。在動(dòng)物體內(nèi)注射內(nèi)皮素受體拮抗劑可改善心肌梗死后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)并緩解心室重構(gòu)[28]。尼可地爾可通過增加血漿一氧化氮和減少慢血流中ET-1改善胸痛癥狀，減輕左室功能受損[29]。然而，高ET-1水平的患者是否更適合使用內(nèi)皮素受體拮抗劑治療NRP仍需更多的研究。

4.7 其他因素

NRP的病理機(jī)制復(fù)雜多樣，筆者認(rèn)為單一機(jī)制的個(gè)性化治療方案效果可能有限，建議聯(lián)合治療或綜合多種機(jī)理的預(yù)測指標(biāo)可以指導(dǎo)臨床治療。

隨著再灌注時(shí)間的延遲，不可逆性的心肌損傷會(huì)伴隨著毛細(xì)血管床水腫、內(nèi)皮損傷以及中性粒細(xì)胞阻塞，富含紅細(xì)胞的血栓碎片也增加了PCI期間冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，更易導(dǎo)致NRP的發(fā)生[30]。再灌注時(shí)間是NRP重要的預(yù)測因素[8,25]。在高血栓負(fù)荷的病人中，盡早進(jìn)行再灌注可以達(dá)到更高的冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)率。因此普及心肌梗死發(fā)作癥狀和創(chuàng)建新型區(qū)域化協(xié)同救治模式使患者能在最短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至合適的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受最佳治療，這有助于挽救更多瀕臨壞死的心肌，從而改善左室功能，減少心力衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生。

高血糖可通過中性粒細(xì)胞和血小板引起的微血管阻塞、凝血級聯(lián)反應(yīng)、全身炎癥、內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激等病理生理機(jī)制參與NRP的發(fā)展[31]。研究表明非糖尿病急性STEMI患者經(jīng)PCI治療后，應(yīng)激性高血糖與NRP及MACE顯著相關(guān)[32]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動(dòng)劑是調(diào)節(jié)血漿葡萄糖的腸促胰類藥物，它通過抗炎抗氧化和保護(hù)內(nèi)皮功能，可改善接受PCI的急性STEMI患者心肌NRP[33]，但仍需大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

SYNTAX評分作為臨床選擇血運(yùn)重建方式的重要評分工具，近期被用于研究與急性STEMI患者發(fā)生NRP的相關(guān)性。SYNTAX評分是PCI治療急性STEMI患者無復(fù)流的預(yù)測指標(biāo)[34]。因此，在SYNTAX評分基礎(chǔ)上增加部分臨床變量獲得SYNTAX Ⅱ評分，該評分不僅具有一定的預(yù)測價(jià)值，而且有助于全面指導(dǎo)患者手術(shù)方式的選擇及預(yù)后的評估。

5 結(jié) 論

目前仍缺乏治療NRP的最佳策略。深入研究NRP的致病機(jī)制將有助于患者根據(jù)預(yù)測因子選擇最合適的治療方案。此外，診斷NRP成像技術(shù)的不斷發(fā)展有助于量化微血管障礙程度以及評估新方案療效。目前高血栓負(fù)荷患者可能從血栓抽吸中受益，而血小板相關(guān)CD40L、sCD40L靶向治療，炎癥介質(zhì)靶點(diǎn)治療以及中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)抑制等靶標(biāo)治療仍需進(jìn)一步展開臨床研究。同時(shí)，仍需積極尋找更敏感且全面性的預(yù)測因子。