冠狀病毒肺炎的細(xì)胞因子風(fēng)暴與治療研究進(jìn)展

(1.西藏民族大學(xué)，陜西省咸陽(yáng)市712082；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，山東省濟(jì)南市 250032)

自2019年12月起，全球陸續(xù)報(bào)告了多例新的冠狀病毒感染人的病例，隨后國(guó)際病毒分類委員會(huì)將此新型冠狀病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。新冠病毒感染可引發(fā)機(jī)體過(guò)度免疫應(yīng)答，激發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine storm，CS)，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸綜合征，甚至致人死亡。2020年1月24日，《柳葉刀》發(fā)表的新冠病毒感染病例首批臨床數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，新冠肺炎的嚴(yán)重程度與CS呈正相關(guān)[1]，可導(dǎo)致多數(shù)人死于多器官功能衰竭。CS可能是冠狀病毒導(dǎo)致呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的重要作用機(jī)制。本文就冠狀病毒肺炎CS以及治療措施進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為今后的臨床治療提供指導(dǎo)。

1 細(xì)胞因子及細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子是機(jī)體產(chǎn)生炎癥時(shí)不可或缺的一部分。細(xì)胞因子由多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生，包括T、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(macrophages)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)和樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)等。當(dāng)病毒入侵時(shí)，受感染機(jī)體會(huì)啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)，此時(shí)固有免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)識(shí)別入侵病毒的分子結(jié)構(gòu)，這些分子結(jié)構(gòu)叫做病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，PAMPs與PRRs的結(jié)合觸發(fā)了對(duì)入侵病毒的炎癥反應(yīng)，從而激活相關(guān)信號(hào)通路，以激發(fā)產(chǎn)生干擾素(interferon，IFN)和其他細(xì)胞因子[2]。固有免疫反應(yīng)中最重要的3種促炎細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-1，IL-6)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，其主要來(lái)自于免疫反應(yīng)中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等。細(xì)胞因子與主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)分子、白細(xì)胞分化抗原(cluster of differentiation，CD)、補(bǔ)體、黏附分子、抗體等免疫分子一樣，既參與疾病的發(fā)生，又與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)密不可分。但特定條件下，大量的細(xì)胞因子在短時(shí)間內(nèi)迅速增加會(huì)引起“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，嚴(yán)重危及生命安全。

細(xì)胞因子風(fēng)暴又稱炎癥風(fēng)暴或細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)，是指機(jī)體感染病原微生物后，IL-6、IL-1、TNF-α和IFN等多種促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平在短時(shí)間內(nèi)大量升高導(dǎo)致的一種嚴(yán)重的異常免疫反應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p傷自身器官組織。冠狀病毒感染人肺泡上皮細(xì)胞后，在胞內(nèi)增殖并激活誘導(dǎo)肺組織免疫細(xì)胞如CD4+T細(xì)胞增加，活化的CD4+T細(xì)胞進(jìn)一步分化為輔助性T細(xì)胞1(T helper cell 1，Th1)和輔助性T細(xì)胞2(T helper cell 2，Th2)，其中Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF-β、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)，此為初級(jí)細(xì)胞因子的釋放。GM-CSF進(jìn)入血液循環(huán)后募集和活化更多的CD14+CD16+炎性單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞，進(jìn)一步分泌更多細(xì)胞因子，導(dǎo)致細(xì)胞因子水平不斷攀升，此為二級(jí)細(xì)胞因子的釋放。這些炎癥因子又可活化更多的免疫細(xì)胞來(lái)釋放大量的細(xì)胞因子，由此形成正反饋反應(yīng)[3]。細(xì)胞因子在短時(shí)間內(nèi)增加，引起ARDS和多器官功能障礙綜合征，直至死亡。

2 冠狀病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴

2.1 冠狀病毒的概述

冠狀病毒是冠狀病毒科正冠狀病毒亞科的成員，屬于套式病毒目，根據(jù)其基因組結(jié)構(gòu)和系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系，一共分為4個(gè)屬：α、β、γ及δ冠狀病毒屬。α冠狀病毒屬和β冠狀病毒屬只感染哺乳動(dòng)物。γ冠狀病毒屬和δ冠狀病毒屬可以感染鳥類，但其中一些也感染哺乳動(dòng)物[4]。當(dāng)前有7種能感染人的冠狀病毒(human coronaviruses，HCoVs)：HCoV-229E、HCoV-OC43、嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndromecoronavirus，MERS-CoV)[5]以及SARS-CoV-2。SARS-CoV和MERS-CoV這兩種高致病性病毒屬β冠狀病毒屬，可在人類中引起嚴(yán)重的呼吸綜合征，而其他4種人類冠狀病毒(HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-229E和HKU1)雖可以引起嬰幼兒和老年人嚴(yán)重感染，但在免疫力較強(qiáng)的宿主中只引發(fā)輕微的上呼吸道疾病[6]。依據(jù)目前的基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)，人類冠狀病毒都起源于動(dòng)物，包括SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-NL63和HCoV-229E被認(rèn)為起源于蝙蝠；HCoV-OC43和HKU1可能起源于嚙齒動(dòng)物[7]。SARS-CoV-2的起源尚無(wú)定論。隨著人和動(dòng)物活動(dòng)范圍的交集逐漸增加，跨物種感染的機(jī)會(huì)也逐步提升，而且家畜也可能作為中間宿主產(chǎn)生重要影響，使病毒能夠從自然宿主傳播到人類，所以人類受到冠狀病毒的威脅與日俱增。

2.2 SARS-CoV與細(xì)胞因子風(fēng)暴

SARS-CoV能感染氣管和肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cell，AEC)，當(dāng)SARS-CoV感染AEC時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的趨化因子、CCL3、CCL5、CCL2和CXCL10[8]，趨化免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到炎癥部位，介導(dǎo)炎癥性損傷。Zhao等[9]證實(shí)人體內(nèi)83%的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cellⅡ，AECⅡ)上表達(dá)，提示這些細(xì)胞可作為包括SARS-CoV在內(nèi)的病毒侵襲的宿主細(xì)胞。此外，在表達(dá)ACE2的AECⅡ中檢測(cè)出多種高水平的病毒復(fù)制相關(guān)基因，包括病毒復(fù)制調(diào)控基因、病毒生命周期調(diào)控基因、病毒組裝基因和病毒基因組復(fù)制基因[9]，這充分顯示出表達(dá)ACE2的AECⅡ能促進(jìn)HCoVs在肺組織內(nèi)的復(fù)制。然而當(dāng)SARS-CoV感染DC、單核-巨噬細(xì)胞和其他外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)時(shí)，并不能在胞內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生病毒，但能令其釋放大量細(xì)胞因子[10-11]。SARS-CoV感染DC時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)低水平抗病毒細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-12p40(interleukin-12p40，IL-12p40)、IFN-α、IFN-β和IFN-γ的表達(dá)，適當(dāng)上調(diào)促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的表達(dá)，且顯著上調(diào)炎性趨化因子CCL2、CCL3、CCL5和CXCL10的表達(dá)[11]。同時(shí)，巨噬細(xì)胞感染SARS-CoV時(shí)會(huì)產(chǎn)生IFN和其他促炎細(xì)胞因子[10]。這些激增的細(xì)胞因子和趨化因子便是導(dǎo)致SARS患者嚴(yán)重肺損傷的主要原因。重癥患者血清促炎細(xì)胞因子IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和趨化因子CCL2、CXCL10、CXCL9、IL-8水平明顯高于非重癥患者[12-14]，這些細(xì)胞因子的過(guò)度釋放都是造成CS的直接原因，然而SARS重癥患者的抗炎細(xì)胞因子IL-10水平非常低[12]。這些研究表明，當(dāng)AEC、DC和巨噬細(xì)胞感染SARS-CoV后，導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子激增，這在SARS患者CS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

2.3 MERS-CoV與細(xì)胞因子風(fēng)暴

MERS-CoV具有與SARS-CoV相似的感染機(jī)制，MERS-CoV感染AEC后，可誘導(dǎo)IFN-γ和細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和IL-8的強(qiáng)烈應(yīng)答，但此免疫反應(yīng)產(chǎn)生較遲緩[15]。唯獨(dú)不同的是，MERS-CoV在感染幼稚和活化的人單核巨噬細(xì)胞以及DC后，都可以在其胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，并且只有在活化的T細(xì)胞才能進(jìn)行病毒復(fù)制[16-18]。MERS-CoV感染單核細(xì)胞系THP-1細(xì)胞，以及人外周血單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞和DC時(shí)，可誘導(dǎo)其產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如CCL-2、CCL-3、CCL-5、IL-2和IL-8，并形成正反饋反應(yīng)[16-17]從而導(dǎo)致CS。但是，一般單核巨噬細(xì)胞和DC對(duì)IFN-α/β的誘導(dǎo)作用并不明顯，只有漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)被MERS-CoV感染時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的IFN[19]。最近的研究表明，在MERS患者血清中，細(xì)胞因子及趨化因子水平與其外周血中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞數(shù)量成正相關(guān)，與輕中度MERS患者相比，重度患者血清中細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IFN-α和趨化因子CXCL10和CCL5水平升高[20-21]，這同樣是MERS患者引發(fā)CS的主要因素。而且，經(jīng)過(guò)對(duì)MERS患者CS高死亡率的研究表明，由于MERS-CoV能夠在人巨噬細(xì)胞和DC中復(fù)制，導(dǎo)致這兩種細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子和趨化因子分泌異常，從而誘導(dǎo)遲發(fā)性的炎癥細(xì)胞因子釋放，使得固有免疫反應(yīng)和抗病毒效應(yīng)減弱[15]。

2.4 SARS-CoV-2與細(xì)胞因子風(fēng)暴

雖然SARS-CoV-2能在AECⅡ中復(fù)制，但在肺泡巨噬細(xì)胞和DC中還沒(méi)有證實(shí)類似的情況[22]。大部分的證據(jù)表明，部分新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)重癥患者出現(xiàn)了SARS和MERS患者中類似的CS。Huang等[1]報(bào)道了COVID-19患者的炎癥因子水平，檢測(cè)41例住院患者(包括13例重癥監(jiān)護(hù)病房患者和28例非重癥監(jiān)護(hù)病房患者)的細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、GM-CSF、IFNγ、干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白-10(interferon γ inducible protein-10，IP-10)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、TNF-α均高于健康成人水平，其中IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP-1、MIP1α、TNF-α在危重患者血清中顯著升高，該研究指出CS與SARS-CoV-2感染所引發(fā)疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。有報(bào)道證實(shí)了患有COVID-19的危重患者IL-6水平也有升高[23]，是CS發(fā)生的重要因素。然而與SARS-CoV感染不同的是，SARS-CoV-2感染還引發(fā)了抑制炎癥的Th2類細(xì)胞因子，如IL-4和IL-10的分泌增加，但其作用機(jī)制尚不明確。SARS-CoV-2感染中Th1和Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生以及作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。

另外，COVID-19患者免疫狀況研究表明，雖然重癥COVID-19患者外周血淋巴細(xì)胞減少，但其仍處于活化狀態(tài)。有研究分析了123例患者外周血淋巴細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子變化量，所有患者淋巴細(xì)胞均有減少的情況，輕度組和重度組CD8+T細(xì)胞減少率分別為28.43%和61.9%，NK細(xì)胞減少率分別為34.31%和47.62%，血清中IL-6水平顯示重癥組顯著高于非重癥組[24]。此外，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞表達(dá)的人類白細(xì)胞抗原DR(human leucocyte antigen-DR，HLA-DR)增加，CD4+CCR4+CCR6+輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)也增加，并且CD8+T細(xì)胞高表達(dá)穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒顆粒[25]。與其他COVID-19患者相同，重癥COVID19患者大部分顯示極高的C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率及高水平的IL-6、TNF、IL-1、IL-8、IL-2R等，并伴隨彌漫性血管內(nèi)凝血、ARDS，主要表現(xiàn)為血栓形成、血小板減少、頑固性壞疽等。Siddiqi等[26]在研究中提出了一個(gè)三階段分類模型，認(rèn)為COVID-19疾病表現(xiàn)出三個(gè)嚴(yán)重程度的遞增。第一階段是早期感染階段，患者癥狀較輕常只需對(duì)癥治療；第二階段即病毒性肺炎階段，伴有咳嗽、缺氧等癥狀，必要時(shí)使用皮質(zhì)類固醇治療；第三階段為全身性炎癥綜合征，體內(nèi)細(xì)胞因子水平顯著升高，通常使用皮質(zhì)類固醇與細(xì)胞因子抑制劑來(lái)減少全身炎癥反應(yīng)。只有COVID-19的少部分患者會(huì)過(guò)渡到疾病的第三階段，也就是最嚴(yán)重的階段，病情預(yù)后很差。因此，如何抑制CS，何時(shí)開始抗炎治療是降低COVID-19病死率的關(guān)鍵。

2.5 冠狀病毒產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的臨床免疫特征比較

綜上所述，雖然不同類型冠狀病毒肺炎所產(chǎn)生的CS臨床特點(diǎn)區(qū)別不明顯，但是患者的免疫細(xì)胞分布以及細(xì)胞因子的表達(dá)存在明顯差異(表1)。這可能和不同類型冠狀病毒的感染機(jī)制以及引發(fā)免疫狀態(tài)改變不同有關(guān)。監(jiān)測(cè)不同類型冠狀病毒感染導(dǎo)致的不同的細(xì)胞因子表達(dá)為精準(zhǔn)個(gè)性化治療冠狀病毒提供思路。

2.6 不同病毒感染引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的差異

CS在不同病毒感染性疾病中釋放的細(xì)胞因子種類有很大區(qū)別。肆虐非洲的埃博拉病毒(Ebola virus)，導(dǎo)致其高死亡率的主要原因之一是異常的固有免疫反應(yīng)所引發(fā)的CS，產(chǎn)生極高的細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-15和IL-16；趨化因子和MIP-1α、MIP-1b、MCP-1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colonystimulating factor，M-CSF)、巨噬細(xì)胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)、IP-10等[32]。此外，Wauquier等[32]還在死亡病例中發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13的水平極低，外周血細(xì)胞中CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞顯著下降，T細(xì)胞表面CD95表達(dá)升高。在流感病毒感染的患者中，不同病毒引起的CS所產(chǎn)生的細(xì)胞因子類型不同。文獻(xiàn)[33]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體被H1N1型流感病毒入侵時(shí)，大多出現(xiàn)以分泌Th1和Th17型細(xì)胞因子為主的固有免疫反應(yīng)，例如IL-8、IL-9、IL-17、IL-6、TNF-α、IL-15、IL-12p70等細(xì)胞因子均分泌較高，其中IL-15、IL-12p70、IL-6是病情發(fā)展至危重的顯著標(biāo)志。De Jong等[34]比較了18名H5N1型流感患者的外周血免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子變化，發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞數(shù)較低且CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的比率倒置，細(xì)胞因子中MCP-1、IL-8、IL-6和IL-10水平升高。不同病毒感染引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的差異如表2所示。

表2 不同病毒感染引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的差異

3 新型冠狀病毒肺炎治療措施

COVID-19是一種病毒感染性疾病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和肺炎，由于CS發(fā)生于危重病人，可導(dǎo)致ARDS和多器官損害，甚至死亡，抗病毒和抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)是治療重癥患者的主要措施。

3.1 中藥

已有研究顯示，中藥在抑制CS方面效果顯著。據(jù)報(bào)道，用于治療呼吸道感染性疾病的中藥制品可能對(duì)COVID-19的治療有幫助[35]，其中，蓮花清溫膠囊對(duì)流感病毒具有單獨(dú)的抗病毒作用，可與西藥協(xié)同抗病毒[36]。根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》中醫(yī)方案部分，本病屬于中醫(yī)“疫”病范疇，蓮花清瘟膠囊顆粒、金花清感顆粒、疏風(fēng)解毒膠囊顆粒等中藥可治療新冠肺炎引起的乏力、發(fā)熱等癥狀。

3.2 皮質(zhì)類固醇

值得注意的是，雖然在治療時(shí)使用皮質(zhì)類固醇對(duì)抑制機(jī)體過(guò)度失調(diào)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)越的藥理效果[37]，但是此方法仍然存在爭(zhēng)議。2020年1月28日世界衛(wèi)生組織發(fā)布的關(guān)于嚴(yán)重急性呼吸道感染臨床管理的臨時(shí)指南強(qiáng)調(diào)，除非有其他原因，否則不推薦常規(guī)使用全身皮質(zhì)類固醇，而且并沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示SARS或MERS患者能從皮質(zhì)類固醇的治療中受益，這可能是由于皮質(zhì)類固醇抑制肺部炎癥的同時(shí)也抑制了正常的免疫反應(yīng)和病原體的清除[38]。

3.3 IL-6抗體

在細(xì)胞水平上，Zhou等[3]的結(jié)果表明，SARS-CoV-2感染后，CD4+T細(xì)胞迅速活化，產(chǎn)生GM-CSF等炎性細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)活化CD14+CD16+單核細(xì)胞，且表達(dá)高水平的IL-6。因此，阻斷GM-CSF或IL-6受體可能會(huì)降低SARS-CoV-2引起的免疫病理反應(yīng)。托珠單抗是一種人源化的IL-6單克隆抗體，能夠與IL-6特異性結(jié)合產(chǎn)生多種生物活性，可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[39]。目前，研究人員正在開展托珠單抗對(duì)新冠肺炎患者療效和不良反應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)。

3.4 血漿

恢復(fù)期血漿療法稱為被動(dòng)免疫療法，注射康復(fù)者的恢復(fù)期血漿可作為重癥和危重癥患者的一種治療方法[40]，COVID-19幸存者血漿中針對(duì)病毒的中和抗體可以立即發(fā)揮作用。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》提出應(yīng)用康復(fù)者血漿治療“適用于病情進(jìn)展較快、重型和危重型患者”，《新冠肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案(試行第二版)》進(jìn)一步指導(dǎo)對(duì)康復(fù)者血漿的用法用量治療。

3.5 缺氧誘導(dǎo)因子-1

缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)作為調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1(ACE1)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子在冠狀病毒感染和治療中可能發(fā)揮積極作用。HIF-1是近幾年在腫瘤免疫逃逸方面的熱點(diǎn)話題，它是普遍表達(dá)在人體或哺乳動(dòng)物缺氧條件下的一種轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1是由α亞基和β亞基組成的異源二聚體，HIF-1α代表HIF-1的活性，經(jīng)研究表明HIF-1α可通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞凋亡調(diào)控肺組織急性炎癥反應(yīng)[41]。當(dāng)體內(nèi)發(fā)生炎癥風(fēng)暴時(shí)，會(huì)導(dǎo)致單器官或多器官系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的過(guò)度表達(dá)，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是呼吸衰竭引起的低氧血癥。SARS-CoV-2利用ACE2作為受體結(jié)合并感染細(xì)胞，這種受體廣泛存在于肺、腎、心臟和動(dòng)脈等組織細(xì)胞中[42]，且在生理?xiàng)l件下，ACE1與其具有同源性的ACE2存在著動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)系。在COVID-19患者體內(nèi)所造成的低氧血癥條件下，ACE1被HIF-1上調(diào)表達(dá)，而ACE2的表達(dá)則明顯降低[43]。由于ACE2表達(dá)水平與新冠肺炎感染程度成正相關(guān)[44]，ACE2的上調(diào)才是導(dǎo)致COVID-19臨床預(yù)后惡化的主要原因。在高海拔地區(qū)(海拔2 500 m以上)COVID-19患者不容易發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這是由于對(duì)低氧環(huán)境的生理適應(yīng)性決定的，包括由高原環(huán)境引起的病毒半衰期的縮減，以及作為肺上皮細(xì)胞病毒的主要結(jié)合靶點(diǎn)ACE2的表達(dá)抑制[45]。對(duì)HIF-1進(jìn)一步研究可能作為COVID-19治療的新突破口。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

冠狀病毒感染是一種主要表現(xiàn)為發(fā)熱和肺炎的病毒性傳染病，抗病毒和抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)是治療重癥患者的主要措施。由于CS發(fā)生于危重病人，可導(dǎo)致ARDS和多器官損害，甚至死亡。中藥的早期干預(yù)應(yīng)引起足夠的重視，根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》內(nèi)容，中藥應(yīng)該與西藥聯(lián)合運(yùn)用，共同達(dá)到提高治愈率的效果。此外，在正確的窗口時(shí)間進(jìn)行抗炎治療是至關(guān)重要的，應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體化進(jìn)行量身定制，檢測(cè)細(xì)胞因子并盡快從中尋找出相關(guān)標(biāo)志物，應(yīng)用細(xì)胞因子受體相關(guān)抗體，將會(huì)降低CS帶來(lái)的損害。而且，對(duì)HIF-1與ACE2的關(guān)系進(jìn)行更深入的研究，也將是一種治療COVID-19的新思路。