利多卡因復(fù)合右美托咪定對(duì)胃癌根治聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療患者的影響

汪 舸，王勝斌，居 霞，胡勝紅，徐四七，余析桐，疏 騰

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院麻醉科，安徽 安慶 246003）

我國(guó)胃癌（gastric cancer）總發(fā)病數(shù)隨人口老齡化的加劇而增加[1]，胃癌根治術(shù)是首選的診療手段，單純行胃癌根治術(shù)對(duì)于中晚期胃癌患者的療效有限。研究顯示[2-4]，胃癌術(shù)中腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）能有效預(yù)防或降低腫瘤腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，提高患者生存質(zhì)量。腹腔熱灌注化療后易導(dǎo)致患者術(shù)后腹痛、腹脹或惡心、嘔吐，嚴(yán)重影響腸道功能恢復(fù)[5]。研究顯示[6，7]，右美托咪定對(duì)腸道功能具有保護(hù)作用，利多卡因靜脈輸注不僅抗炎鎮(zhèn)痛，還能夠促進(jìn)患者術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)[8，9]。但利多卡因復(fù)合右美托咪定靜脈輸注對(duì)胃癌根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療患者術(shù)后腸道功能的影響目前尚不清楚，本研究旨在評(píng)價(jià)利多卡因復(fù)合右美托咪定靜脈輸注對(duì)胃癌根治聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療患者術(shù)后腸道功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2019-19），選擇2019年4月～2020年7月入住安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院腫瘤外科的因胃惡性腫瘤行擇期全胃根治性切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療的患者80例?；颊咧橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①ASAⅠ～Ⅲ；②年齡45～70歲；③經(jīng)CT及超聲內(nèi)鏡檢查提示為胃腸道惡性腫瘤進(jìn)展期；④行胃腸道惡性腫瘤根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中持續(xù)循環(huán)腹腔灌注化療的患者；⑤無(wú)精神疾病病史；⑥凝血功能正常者；⑦腹腔無(wú)廣泛粘連；⑧術(shù)前檢查均無(wú)心、肺、肝及腎功能異常；⑨術(shù)前血生化檢測(cè)基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重器官功能障礙、腹部手術(shù)史、利多卡因過(guò)敏史、術(shù)前有鎮(zhèn)痛藥物服用史、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩（HR＜50次/min）或嚴(yán)重低血壓等。采用隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組（C組）、右美托咪定組（D組）、利多卡因組（L組）、利多卡因復(fù)合右美托咪定組（LD組）。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，采用Power分析計(jì)算出每組需18例患者，考慮有10%的患者失訪或者資料不合格等情況，本研究實(shí)際每組納入的患者為20例。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者入室后采用監(jiān)護(hù)儀Philips MX500持續(xù)監(jiān)測(cè)MAP、HR和SpO2；在局麻下進(jìn)行左橈動(dòng)脈和右頸內(nèi)靜脈穿刺置管并測(cè)壓。L組：麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈泵注利多卡因負(fù)荷劑量1.0 mg/kg，麻醉誘導(dǎo)時(shí)泵注維持劑量1.0 mg/（kg·h）直至腹腔灌注開(kāi)始后15 min；D組：麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈泵注右美托咪定負(fù)荷劑量0.5 μg/kg，麻醉誘導(dǎo)時(shí)泵注維持劑量0.5 μg/（kg·h）直至灌注開(kāi)始后15 min；LD組：麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈泵注利多卡因負(fù)荷劑量1.0 mg/kg和右美托咪定負(fù)荷劑量0.5 μg/kg，麻醉誘導(dǎo)時(shí)泵注利多卡因維持劑量1.0 mg/（kg·h）及右美托咪定維持劑量0.5 μg/（kg·h）至灌注開(kāi)始后15 min；C組：輸注等容量的生理鹽水。采用依托咪酯0.2～0.4 mg/kg，咪達(dá)唑侖0.02～0.05 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg和順阿曲庫(kù)胺0.1～0.15 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)；肌松完善后進(jìn)行氣管插管，通過(guò)觀察PETCO2的波形和雙肺聽(tīng)診來(lái)確認(rèn)氣管導(dǎo)管的位置，確認(rèn)無(wú)誤后進(jìn)行機(jī)械通氣，呼吸參數(shù)設(shè)定：VT為8 ml/kg，RR為12次/min，呼吸比（I∶E）為1∶2。四組均采用靶控輸注（target controlled infusion，TCI）瑞芬太尼和丙泊酚進(jìn)行麻醉維持，血漿靶濃度分別設(shè)定為3～5 ng/ml和2～4 μg/ml，根據(jù)患者術(shù)中生命體征和BIS值調(diào)節(jié)瑞芬太尼以及丙泊酚的輸注濃度，維持HR和MAP的波動(dòng)范圍在術(shù)前基礎(chǔ)值的20%以?xún)?nèi)，若MAP＜60 mmHg和（或）HR＜50次/min時(shí)給予血管活性藥物對(duì)癥處理；根據(jù)TOF監(jiān)測(cè)情況，術(shù)中間斷靜脈推注順阿曲庫(kù)銨1～2 mg。術(shù)畢給予靜脈推注地佐辛0.1 mg/kg，以0.5%鹽酸羅哌卡因15 ml腹部切口浸潤(rùn)，隨后行腹腔熱灌注化療，時(shí)間為60 min。每組均在熱灌注治療開(kāi)始15 min后停止輸注實(shí)驗(yàn)藥物，同時(shí)連接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵（具體配方：舒芬太尼2 μg/kg復(fù)合格拉司瓊6 mg用生理鹽水稀釋至100 ml，背景劑量為2 ml/h，按壓1次0.5 ml，鎖定時(shí)間為15 min）。丙泊酚及瑞芬太尼在腹腔熱灌注結(jié)束前5 min停止輸注。術(shù)畢將患者護(hù)送入PACU，待BIS值達(dá)到90，同時(shí)符合拔管標(biāo)準(zhǔn)（可以聽(tīng)從口頭指令睜眼，吞咽反射、嗆咳反射都已恢復(fù)，TOF≥90%，呼吸頻率≥12次/min、潮氣量≥5 ml/kg、吸空氣5 min后SpO2≥95%）時(shí)，拔除氣管導(dǎo)管。所有操作均由同一具有豐富經(jīng)驗(yàn)的麻醉醫(yī)師完成。

1.2.2 腹腔熱灌注化療 灌注管放置：在開(kāi)腹?fàn)顟B(tài)下放置灌注管，左右膈下各置管1根，盆底置導(dǎo)管2根，導(dǎo)管戳孔引出體外，關(guān)閉腹腔。腹腔熱灌注化療的治療技術(shù)參數(shù)：灌注管連接精準(zhǔn)腹腔熱灌注治療系統(tǒng)，恒溫、恒速、恒量地注入和排出腹腔。腹腔熱灌注化療灌注液、溫度、時(shí)間、循環(huán)流速等參數(shù)設(shè)定如下：①灌注液為生理鹽水（生理鹽水用量為3000～5000 ml）和化療藥物（雷替曲塞4 mg/次）混合液，灌注液的量以腹腔充盈和循環(huán)暢通為原則；②治療溫度設(shè)定為（43±0.2）℃；③治療時(shí)間為60 min；④循環(huán)流速300～600 ml/min。

1.3 觀察指標(biāo) 比較各組麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間、拔管時(shí)間、瑞芬太尼劑量、PCIA按壓次數(shù)、首次腸胃通氣時(shí)間、排便時(shí)間和住院時(shí)間。術(shù)后6、12、18、24、48 h使用視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)估疼痛評(píng)分（0分：無(wú)痛；≤3分：有輕微的疼痛，能忍受；4～6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10分：患者疼痛難忍，影響睡眠）。拔管后1 min、拔管后5 min、拔管后15 min、拔管后30 min的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分（RSS）評(píng)分（1分為不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡，能聽(tīng)從指令；4分為睡眠狀態(tài)，但可喚醒；5分為呼吸反應(yīng)遲鈍；6分為深睡狀態(tài)，呼喚不醒）。收集術(shù)前6 h和術(shù)后6 h外周靜脈血5 ml，進(jìn)離心15 min，留取上清液置于-80 ℃冰箱，采用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)四組術(shù)前6 h和術(shù)后6 h血清D-乳酸含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組一般情況及手術(shù)麻醉時(shí)間指標(biāo)比較 四組年齡、性別比、BMI、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1；術(shù)中并未出現(xiàn)明顯嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩（HR＜50次/min）或低血壓（MAP＜60 mmHg）。

表1 四組一般情況及手術(shù)麻醉時(shí)間指標(biāo)比較（，n）

表1 四組一般情況及手術(shù)麻醉時(shí)間指標(biāo)比較（，n）

2.2 四組術(shù)中丙泊酚、瑞芬太尼用量及術(shù)后時(shí)間指標(biāo)比較 與C組比較，D組、L組和LD組丙泊酚與瑞芬太尼用量減少（P＜0.05）；與C組比較，L組、LD組患者的術(shù)后首次排氣時(shí)間、排便時(shí)間縮短（P＜0.05）、LD組住院時(shí)間縮短（P＜0.05）；LD組患者的術(shù)后首次排氣時(shí)間、排便時(shí)間和住院時(shí)間D組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 四組術(shù)中丙泊酚、瑞芬太尼用量及術(shù)后時(shí)間指標(biāo)比較（）

表2 四組術(shù)中丙泊酚、瑞芬太尼用量及術(shù)后時(shí)間指標(biāo)比較（）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L比較，bP＜0.05；與D比較，cP＜0.05

2.3 四組手術(shù)前后血清D-乳酸含量比較 四組術(shù)后6 h的血清D-乳酸含量較術(shù)前6 h均升高（P＜0.05）；與C組比較，L組、LD組術(shù)后6 h的血清D-乳酸含量降低（P＜0.05）；LD組術(shù)后6 h的血清D-乳酸含量最低（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 四組手術(shù)券后血清D-乳酸含量比較（，μg/L）

表3 四組手術(shù)券后血清D-乳酸含量比較（，μg/L）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L組比較，bP＜0.05；與D組比較，cP＜0.05

2.4 各組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分和RSS評(píng)分比較 與C組、D組和L組比較，LD組拔管后20 min內(nèi)RSS評(píng)分升高，術(shù)后48 h內(nèi)VAS評(píng)分降低（P＜0.05），見(jiàn)表4、表5。

表4 四組拔管后不同時(shí)間RSS評(píng)分比較（，分）

表4 四組拔管后不同時(shí)間RSS評(píng)分比較（，分）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L比較，bP＜0.05；與D比較，cP＜0.05

表5 四組術(shù)后不同時(shí)間VAS評(píng)分的比較（，分）

表5 四組術(shù)后不同時(shí)間VAS評(píng)分的比較（，分）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L比較，bP＜0.05；與D比較，cP＜0.05

2.5 四組不同時(shí)間點(diǎn)靜脈自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)比較與C組比較，D組與LD組靜脈自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)減少（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 四組術(shù)后不同時(shí)間鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)比較（，次）

表6 四組術(shù)后不同時(shí)間鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)比較（，次）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L比較，bP＜0.05；與D比較，cP＜0.05

3 討論

腹腔熱灌注化療是一種腹腔惡性腫瘤輔助治療手段，主要是通過(guò)儀器將含有化療藥物的液體加熱到43 ℃，然后注入患者腹腔內(nèi)反復(fù)沖洗60 min，根據(jù)腫瘤組織細(xì)胞與正常組織細(xì)胞具有不同的溫度耐受性；高溫破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定，使細(xì)胞通透性增加，細(xì)胞對(duì)化療藥物的吸收和滲透增加；利用腹腔大量液體的機(jī)械沖洗作用，殺死腹腔游離癌細(xì)胞[10]。因腸道組織長(zhǎng)時(shí)間浸泡在43 ℃的化療液體中，可能會(huì)引發(fā)腸麻痹、腸道組織水腫等并發(fā)癥，同時(shí)，高溫破壞了患者體內(nèi)胃腸道菌群的平衡，可導(dǎo)致術(shù)后患者腸道功能障礙，而D-乳酸由存在于胃腸道的細(xì)菌合成釋放的，當(dāng)腸黏膜受損時(shí)，D-乳酸進(jìn)入血液循環(huán)，血液中D-乳酸含量大量升高，因此D-乳酸含量可以及時(shí)反映胃腸道受損狀況，同時(shí)結(jié)合患者術(shù)后首次通氣、通便時(shí)間，能準(zhǔn)確地反應(yīng)患者術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)情況[11]。

胃癌根治術(shù)手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大，阿片類(lèi)藥物是圍手術(shù)期首選的鎮(zhèn)痛藥。大劑量阿片類(lèi)藥物的應(yīng)用，常導(dǎo)致患者術(shù)后惡心嘔吐，延長(zhǎng)腸道功能恢復(fù)時(shí)間，采用去阿片化麻醉可以促進(jìn)患者術(shù)后腸道功能恢復(fù)。利多卡因是一種常用的局部麻醉劑，抗心律失常藥?？赡娴匾种粕勺钄噔c的作用電位的傳播和傳播電流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜和止痛作用[12]。有研究表明，靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg與2.0 mg/（kg·h）維持麻醉直至手術(shù)結(jié)束，利多卡因血漿濃度達(dá)到（2.4±0.6）μg/ml有效控制疼痛，這低于利多卡因中毒的血漿濃度5 μg/ml。因此，本研究中利多卡因的給藥劑量是安全的。此外，靜脈注射利多卡因可能抑制G蛋白偶聯(lián)受體、N-甲基-D-天冬氨酸受體、炎性因子的釋放和白細(xì)胞的功能。因此，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗痛覺(jué)過(guò)敏和免疫調(diào)節(jié)作用。此外，包括術(shù)中牽引和腹腔熱灌注在內(nèi)的刺激可能會(huì)激活腸神經(jīng)叢，導(dǎo)致腸功能受損。靜脈注射利多卡因可能會(huì)阻塞腸系膜神經(jīng)叢，從而刺激腸道平滑肌，有利于腸功能的恢復(fù)。在本研究中，L組首次腸胃氣、排便時(shí)間較對(duì)照組短，這表明利多卡因有助于腸道功能的早期恢復(fù)。研究表明[17]，異丙酚麻醉作用的主要機(jī)制是抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的鈉通道，利多卡因能夠通過(guò)抑制鈉通道來(lái)增強(qiáng)丙泊酚的作用，但本研究中L組與C組的RSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明利多卡因并不影響患者拔管后的清醒程度。本研究中靜脈輸注利多卡因能減少?lài)中g(shù)期瑞芬太尼的使用劑量，降低患者術(shù)后6 h及12 h VAS評(píng)分、促進(jìn)患者術(shù)后腸道功能恢復(fù)，這與既往研究結(jié)果一致[18]，雖然利多卡因不能縮短患者住院時(shí)間，但有利于患者的早期鎮(zhèn)痛和術(shù)后腸道恢復(fù)。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抗交感神經(jīng)的效果[19，20]，同時(shí)對(duì)于重要臟器具有保護(hù)作用[21]。胃癌根治術(shù)中使用右美托咪定能夠有效降低血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)及腎上腺素、去甲腎上腺素水平的改變，降低了麻醉藥物用量，減少了患者術(shù)后的不適與痛苦，為患者提供了良好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用[22]。本研究顯示D組患者術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分以及靜脈自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)均少于C組，同時(shí)拔管后Ramsay評(píng)分均高于C組，這表明右美托咪定對(duì)于行胃癌根治術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注患者術(shù)后具有良好的鎮(zhèn)痛作用，降低了術(shù)后的不適與痛苦。本研究中右美托咪定組對(duì)于腸道功能恢復(fù)無(wú)明顯意義，可能是由于右美托咪定具有劑量依賴(lài)性，不同劑量的右美托咪定會(huì)導(dǎo)致不同的臨床效果[23]。

此外，本研究中LD組術(shù)后首次通氣和通便時(shí)間縮短于C組、D組，但與L組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，圍手術(shù)期瑞芬太尼的使用劑量明顯減少，術(shù)后首次通氣和通便時(shí)間縮短對(duì)于腸道功能恢復(fù)有促進(jìn)作用；與C組、D組和L組比較，LD組拔管后20 min內(nèi)RSS評(píng)分升高，術(shù)后48 h內(nèi)VAS評(píng)分降低（P＜0.05），提升了患者術(shù)后的舒適感、減少患者住院時(shí)間，促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)。

綜上所述，利多卡因復(fù)合右美托咪定靜脈輸注可以促進(jìn)胃癌根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療患者術(shù)后腸道功能的恢復(fù)，并增加患者術(shù)后舒適度，提高鎮(zhèn)痛效果，縮短患者住院時(shí)間。