沙利度胺聯(lián)合PAD方案對初治與復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效比較

郭陽陽，趙文杰，張婧

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科，河南 洛陽 471000)

多發(fā)性骨髓瘤屬于惡性克隆性漿細(xì)胞病，臨床主要表現(xiàn)為骨痛、乏力，多發(fā)于中老年男性患者。有研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率占全部惡性腫瘤的1%，且具有較高的復(fù)發(fā)率[1]。此類患者多數(shù)會進(jìn)展為骨髓瘤骨病，表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、神經(jīng)壓迫綜合征等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，臨床多采用化療治療多發(fā)性骨髓瘤，化療雖然可以緩解病情，但緩解率不高。沙利度胺屬于新型抗癌藥物，能夠通過抑制血管生成或通過COX-2途徑降低瘤內(nèi)微血管密度，實現(xiàn)抗腫瘤增生。本研究回顧性分析沙利度胺聯(lián)合PAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料對河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年2月至2019年1月采用沙利度胺聯(lián)合PAD方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，納入完整、規(guī)范完成治療的患者，排除器官衰竭、血液系統(tǒng)、心腦血管等疾病，合并其他惡性腫瘤或伴有腫瘤轉(zhuǎn)移，預(yù)計生存期<3個月患者，共50例納入研究。其中男30例，女20例，年齡40～75歲，平均(53.32±2.01)歲，多發(fā)性骨髓瘤ISS分期Ⅰ期5例，Ⅱ期16例，Ⅲ期29例。根據(jù)是否初治分為初治組(35例)和復(fù)發(fā)難治性組(15例)，根據(jù)化療周期分為化療<4個周期組(20例)和化療≥4個周期組(30例)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會等制定并于2017年修訂的《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[1]。有癥狀骨髓瘤：骨髓單克隆漿細(xì)胞比率超過10%或組織細(xì)胞活檢為陽性，血、尿檢查中單克隆M蛋白陽性，若單克隆M蛋白陰性，則需骨髓單克隆漿細(xì)胞比率超過30%；有貧血、高鈣血癥、高黏血癥等明顯靶器官損害，或無明顯靶器官損害但存在骨髓單克隆漿細(xì)胞比率超過60%，或影像學(xué)檢查提示有至少1處大于5 mm的局灶性骨質(zhì)破壞等。無癥狀骨髓瘤：血清單克隆M蛋白超過30 g·L-1或24 h尿輕鏈蛋白超過0.5 g，骨髓單克隆漿細(xì)胞比率超過10%且無明顯器官損害。

1.3 治療方法50例多發(fā)性骨髓瘤患者均接受PAD方案(硼替佐米聯(lián)合多柔比星及地塞米松)治療，具體如下：治療第1、4、8、11天給予硼替佐米(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120055)1.3 mg·m-2·d-1，靜脈注射；治療第1～4、8～11天給予地塞米松(上海北杰集團(tuán)關(guān)東藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022648)每日20 mg，靜脈注射；治療第1～4天給予鹽酸表柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041318)15 mg·m-2·d-1，靜脈注射。在誘導(dǎo)化療的初期給予沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026129)每次25 mg，口服，每日3次。每治療11 d為1個療程，連續(xù)治療2～8個療程，兩療程之間間歇3周。若治療過程中患者發(fā)生感染，則給予抗生素治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)顯效，即患者漿細(xì)胞低于5%，漿細(xì)胞瘤消失，M蛋白呈陰性，溶骨病變未增加；(2)有效，即患者24 h尿輕鏈蛋白下降幅度超過50%，免疫固定電泳呈陽性，漿細(xì)胞瘤減少幅度超過25%，M蛋白下降幅度超過25%，溶骨病變未增加；(3)無效，即患者漿細(xì)胞瘤體積明顯增加，漿細(xì)胞比率絕對值增加10%，M蛋白絕對值增加5 g·L-1,溶骨病變增加?？傆行蕿轱@效和有效例數(shù)之和所占比率。

1.4.2不良反應(yīng) 觀察患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法檢測數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，總有效率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 初治性與復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤療效比較初治組總有效率高于復(fù)發(fā)難治組(P<0.05)，見表1。

表1 初治性與復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤療效比較[n(%)]

2.2 不同化療周期骨髓瘤療效比較化療≥4個周期組總有效率高于化療<4個周期組(P<0.05)，見表2。

表2 不同化療周期骨髓瘤療效比較[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)治療期間，出現(xiàn)全身乏力31例，惡心嘔吐19例，血小板減少15例，均未經(jīng)特殊處理自行恢復(fù)，出現(xiàn)帶狀皰疹8例，經(jīng)抗病毒治療可緩解，出現(xiàn)外周神經(jīng)病變7例，經(jīng)營養(yǎng)神經(jīng)等治療后可緩解，出現(xiàn)低血壓4例，眩暈2例，經(jīng)對癥治療可恢復(fù)。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是具有廣泛溶骨性破壞特點的惡性腫瘤，患者體內(nèi)單克隆漿細(xì)胞比率異常升高，出現(xiàn)溶骨性病變、病理性骨折、貧血、高鈣血癥、神經(jīng)系統(tǒng)損害等，同時患者體內(nèi)單克隆M蛋白升高，抑制多克隆免疫球蛋白合成，增加患者感染的發(fā)生風(fēng)險，且多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于中老年人，在目前的臨床治療中治愈難度較高，嚴(yán)重威脅患者健康[2]。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病因素較為復(fù)雜，主要與飲食、環(huán)境、遺傳等因素相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要與以下幾點相關(guān)：(1)位于人體8號染色體的c-myc癌基因易位到14號染色體，影響免疫球蛋白重鏈基因(IgH)的排列，導(dǎo)致在IgH啟動子的控制條件下，引起癌基因表達(dá)的脫韁；(2)癌基因表達(dá)的異?？蓪?dǎo)致cyclinD1的高表達(dá)，從而可提高多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖信號的敏感性，引起異常增殖；(3)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞可通過黏附因子促進(jìn)白介素-6的分泌，而白介素-6通過STATs通路、MAPK通路將信號轉(zhuǎn)至瘤細(xì)胞內(nèi)，從而抑制細(xì)胞的凋亡，并誘導(dǎo)增殖[3]。

目前，臨床上主要通過化療治療多發(fā)性骨髓瘤，但效果欠佳，因此，臨床藥物的選用方式，成為近幾年治療多發(fā)性骨髓瘤的研究熱點[4-5]。硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，一方面可以通過抑制白介素-6相關(guān)的生長信號，抑制瘤細(xì)胞的增生；另一方面可以通過對26S蛋白酶體的蘇氨酸殘基發(fā)揮特異性抑制作用，抑制泛素化的蛋白質(zhì)降解，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。硼替佐米能夠抑制核轉(zhuǎn)錄因子-B活化從而阻斷血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)骨髓中瘤血管形成這一過程，同時通過調(diào)節(jié)這一類血管內(nèi)皮生長因子的分泌改善骨髓微環(huán)境，發(fā)揮抗腫瘤作用。有研究表明，硼替佐米除了具有較強(qiáng)的抗骨髓瘤的作用外，還具有起效快、不良反應(yīng)少的特點[6-8]，因此被廣泛應(yīng)用于臨床治療。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，能夠抑制血管的生成和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的生長。在多發(fā)性骨髓瘤中應(yīng)用沙利度胺可提高細(xì)胞免疫功能，加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]。在本研究中，沙利度胺聯(lián)合PAD方案治療的總有效率為80.00%，具有一定的效果，且表現(xiàn)出較好的安全性。

本研究對納入研究的多發(fā)性骨髓瘤患者按照初治性或復(fù)發(fā)難治性進(jìn)行劃分，比較二者之間的療效發(fā)現(xiàn)，初治組總有效率高于復(fù)發(fā)難治組，提示沙利度胺聯(lián)合PAD方案在初治性多發(fā)性骨髓瘤中具有更好的效果。按照化療周期進(jìn)行劃分發(fā)現(xiàn)，化療≥4個周期組總有效率高于化療<4個周期組，提示沙利度胺聯(lián)合PAD方案用于較長的化療周期時能更好地緩解病情，提高療效。本研究還存在一些不足，缺少對患者機(jī)制的探究且納入的樣本數(shù)量較少，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。因此，可繼續(xù)擴(kuò)充樣本量，進(jìn)一步驗證沙利度胺聯(lián)合PAD方案在初治性和復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤中的療效差異。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合PAD治療初治患者的效果優(yōu)于復(fù)發(fā)難治患者，且治療4個周期以上的效果更佳，不良反應(yīng)主要為全身乏力、惡心嘔吐和血小板減少。