骨髓瘤管型腎病合并藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎2 例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

方 奕，陳 靜，熊明霞

（南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟病中心，江蘇 南京 210003）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）發(fā)病率高，全球每年約有86 000 個(gè)新發(fā)病例[1]。MM好發(fā)于中老年人，常見的臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染和高鈣血癥，但早期癥狀往往不典型，易誤診或漏診。本文回顧性分析我院2 例以急性腎衰竭為首發(fā)癥狀的骨髓瘤管型腎病合并藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎病例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期對(duì)類似病例的臨床診療提供參考。

1 臨床資料

病例1：男，49 歲，因“尿量減少、乏力、納差伴血肌酐增高三周”，于2020年7月17日入院。2020年6月24日，患者因眼睛被電焊灼傷后疼痛，自行服用“雙氯芬酸鈉緩釋片”兩片，次日晨再次服用一片，服藥后覺(jué)尿量減少，并逐漸出現(xiàn)浮腫、乏力、納差、嘔吐。6月29日至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，測(cè)血壓為150/100 mmHg，查血肌酐1 423.6 μmol/L，尿常規(guī)示尿蛋白＋，診斷為“急性腎衰，高血壓病”，予血液透析（3 次/周），同時(shí)予倍他米松6 mg qd及降壓、利尿治療（具體不詳），治療后，患者尿量逐漸增加至1 000 mL/d，7月16日復(fù)查血肌酐1 736 μmol/L，為進(jìn)一步診治入本院。既往無(wú)高血壓、糖尿病、腎臟病史。入院時(shí)查體：血壓152/104 mmHg，心率97 次/min，兩下肺呼吸音低，兩肺未聞及啰音，心律齊，腹平軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞9.32 ×109/L，中性粒細(xì)胞80.3%，血紅蛋白91 g/L，血小板297 ×109/L，C反應(yīng)蛋白35.1 mg/L。血尿素氮36.82 mmol/L，肌酐1 905.0 μmol/L，尿酸612 μmol/L，鈣2.09 mmol/L，磷2.26 mmol/L，甲狀旁腺激素279.70 pg/mL。血κ輕鏈 1.56 g/L，血λ輕鏈2.87 g/L，κ/λ＝0.54。肝功能、血糖、血脂、甲狀腺功能、免疫球蛋白、補(bǔ)體、抗O、類風(fēng)濕因子、抗核抗體譜、ANCA及腫瘤標(biāo)志物均正常。尿常規(guī)：尿蛋白＋，尿糖＋。尿蛋白定量2.1 g/24 h；尿β2微球蛋白 27.68 mg/L，尿κ輕鏈15.3 mg/L，尿λ輕鏈1 010.00 mg/L，κ/λ＝0.02；禁水13 h尿滲透壓280 mOsm/(kg·H2O)。雙腎B超：左腎130 mm×62 mm，右腎119 mm×47 mm，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，集合系統(tǒng)未見擴(kuò)張。胸部CT：兩側(cè)胸腔少量積液?；颊呷朐汉螅\斷為急性腎衰竭，使用聚砜膜高效高通量透析濾過(guò)器行床邊血液濾過(guò)治療（每周3 次），入院第六天行腎穿刺活檢術(shù)。腎活檢病理結(jié)果：光鏡見13 個(gè)腎小球，其中5 個(gè)球性硬化，其余腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，毛細(xì)血管袢略皺縮，未見嗜復(fù)紅蛋白沉積。灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，少量小管再生，小灶性腎小管上皮細(xì)胞細(xì)顆粒及大空泡變性。部分小管基膜扭曲，小灶性小管萎縮、基膜增厚，管腔內(nèi)較多PAS淡染的蛋白管型，中間有裂紋，Masson下管型顏色鮮艷，少數(shù)管型周圍見細(xì)胞包繞，見少量白細(xì)胞管型（圖1A）。間質(zhì)增寬水腫，小灶性纖維化，間質(zhì)中彌漫單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，數(shù)處呈類肉芽腫樣，見較多漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，較多小管炎（圖1B）。小葉間動(dòng)脈彈力層增厚，小動(dòng)脈節(jié)段透明變性。剛果紅染色陰性。免疫熒光：IgG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。腎小管管型λ輕鏈強(qiáng)度顯著優(yōu)勢(shì)（圖1C，1D）。因取材較少，未送檢電鏡。結(jié)論：1.急性間質(zhì)性腎炎，已出現(xiàn)慢性化趨勢(shì)，考慮藥物相關(guān)。2.高度考慮合并骨髓瘤管型腎病。3.腎小球輕度系膜增生性病變，球性硬化5/13，腎小動(dòng)脈透明變性和硬化。遂完善相關(guān)檢查：尿本周氏蛋白陽(yáng)性；血κ游離輕鏈40.7 mg/L，血λ游離輕鏈＞4 300 mg/L，κ/λ＜0.0095；尿κ游離輕鏈154 mg/L，尿λ游離輕鏈＞4 300 mg/L，κ/λ＜0.0358。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示漿細(xì)胞＞10%。頭顱CT未見異常，磁共振檢查示頸、胸、腰椎多發(fā)片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，STIR序列高信號(hào)。最終診斷為MM（輕鏈L型；DS分期Ⅲ期B組），骨髓瘤管型腎病，急性間質(zhì)性腎炎，急性腎功能衰竭，高血壓2級(jí)。轉(zhuǎn)入血液科，予硼替佐米＋環(huán)磷酰胺＋地塞米松（BCD）方案化療，繼續(xù)規(guī)律透析，每周3 次。BCD方案治療兩療程后，患者透析前血肌酐降至419 μmol/L，且尿量正常，停止透析。治療四療程后，患者骨髓瘤部分緩解，血肌酐恢復(fù)至206 μmol/L。

圖1 病例1腎活檢病理檢查結(jié)果

病例2：男，60 歲，因“乏力、納差五天，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高半天”于2020年7月20日入院?；颊呶逄烨耙蜓劳撮_始服用布洛芬緩釋膠囊，每次1 粒，3 次/d，服藥后出現(xiàn)乏力、納差，兩天后停止服用。半天前因乏力加重伴惡心、嘔吐至外院就診，查血生化示：總蛋白105.2 g/L、白蛋白32.4 g/L、球蛋白73 g/L、尿素30.34 mmol/L、肌酐617 μmol/L、血清β2微球蛋白20.53 mg/L；血常規(guī)示：白細(xì)胞7.1 ×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比10.4%，血紅蛋白84 g/L。診斷：腎功能不全。為進(jìn)一步診治入本院。近日夜尿較前增多，每晚3～4 次。既往無(wú)高血壓、糖尿病、腎臟病史。入院時(shí)查體：血壓165/98 mmHg，心率75 次/min，心、肺聽診無(wú)異常，腹平軟，肝脾肋下未及，全腹無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞6.87 ×109/L，中性粒細(xì)胞62.1%，血紅蛋白79.0 g/L，血小板162 ×109/L，C反應(yīng)蛋白15.31 mg/L。血尿素氮27.35 mmol/L，肌酐611.7 μmol/L，尿酸572 μmol/L，總蛋白102.4 g/L、白蛋白39.3 g/L、球蛋白63.1 g/L，鈣2.25 mmol/L，磷2.53 mmol/L，甲狀旁腺激素27.40 pg/mL。血IgA 62.70 g/L，IgG 2.94g/L，IgM＜0.18 g/L。血κ輕鏈0.66 g/L，血λ輕鏈16.10 g/L，κ/λ＝0.04，血清β2微球蛋白27.100 mg/L。血免疫固定電泳：IgA陽(yáng)性、λ陽(yáng)性。肝功能、血糖、血脂、甲狀腺功能、補(bǔ)體、抗O、類風(fēng)濕因子、抗核抗體譜、ANCA及腫瘤標(biāo)志物均正常。尿常規(guī)：尿蛋白＋，隱血＋。尿細(xì)胞學(xué)計(jì)數(shù)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)12萬(wàn)/mL、70%均一型。尿蛋白定量1.2 g/24 h；尿β2-微球蛋白31.80 mg/L，尿κ輕鏈＜6.63 mg/L，尿λ輕鏈345.00 mg/ L，κ/λ＜0.02。血κ游離輕鏈17.5 mg/L，血λ游離輕鏈4 300 mg/L，κ/λ＜0.0041；尿κ游離輕鏈24.7 mg/L，尿λ游離輕鏈3 325 mg/L，κ/λ 0.0074。雙腎B超：左腎113 mm×41 mm，右腎114 mm×54 mm，包膜光滑，集合系統(tǒng)未見擴(kuò)張。胸部CT：兩肺微小結(jié)節(jié)，左側(cè)4、5肋、右側(cè)第8肋骨骨質(zhì)扭曲，胸部多發(fā)骨質(zhì)異常。全腹部CT示：雙側(cè)腹股溝小淋巴結(jié)，全身多發(fā)骨質(zhì)破壞，MM？全身骨顯像示：左側(cè)第9后肋、胸11椎體、腰4椎體高代謝灶。患者入院后，診斷為急性腎衰竭、MM，使用聚砜膜高效高通量透析濾過(guò)器行床邊血液濾過(guò)治療（每周3 次），入院第五天行腎穿刺活檢術(shù)。腎活檢病理示：光鏡見15 個(gè)腎小球，其中2 個(gè)球性硬化，余腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，血管袢開放，個(gè)別球袢略皺縮，未見嗜復(fù)紅蛋白沉積。小灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，小灶性腎小管上皮細(xì)胞細(xì)顆粒、細(xì)小空泡及大空泡變性，較多小管炎，灶性小管萎縮，基膜增厚，管腔中較多蛋白管型及白細(xì)胞管型，蛋白管型周圍見細(xì)胞包繞（圖2A），間質(zhì)灶性纖維化，間質(zhì)中彌漫單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，見較多漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞（圖2B）。小動(dòng)脈節(jié)段內(nèi)滲，部分小動(dòng)脈管壁增厚，管腔略狹窄。剛果紅染色陰性。免疫熒光：IgG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。腎小管管型λ輕鏈強(qiáng)度顯著優(yōu)勢(shì)（圖2C，圖2D）。電鏡：腎小球各部位未見確切電子致密物沉積，部分腎小管見蛋白管型，其內(nèi)見細(xì)胞碎屑，腎間質(zhì)見較多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)論：1.MM管型腎病，2.急性間質(zhì)性腎炎。第八天行骨髓穿刺活檢術(shù)，骨髓涂片示：骨髓增生減低，其中粒系占43.2%，紅系占5.2%，粒紅比8.31:1，漿細(xì)胞占43.2%，診斷為MM。最終診斷為：MM（IgAλ型，DS分期Ⅲ期B組）、骨髓瘤管型腎病、急性間質(zhì)性腎炎、急性腎衰竭、高血壓2級(jí)。轉(zhuǎn)入血液科，予硼替佐米＋環(huán)磷酰胺＋地塞米松（BCD）方案化療，繼續(xù)規(guī)律透析，每周3 次。BCD方案治療六療程后復(fù)查示骨髓瘤緩解，但未擺脫透析。

圖2 病例2腎活檢病理檢查結(jié)果

2 討論

以上2 例病例均為中老年患者，在應(yīng)用藥物后短期內(nèi)出現(xiàn)乏力及惡心、嘔吐，血肌酐進(jìn)行性升高，表現(xiàn)為急性腎衰竭。腎活檢組織學(xué)表現(xiàn)腎小球及血管病變較輕，腎小管急性病變明顯，腎間質(zhì)中大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，伴腎小管急性損害，符合急性間質(zhì)性腎炎的特點(diǎn)，同時(shí)在腎小管管腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)較多PAS淡染、周圍細(xì)胞包繞的骨髓瘤管型，石蠟切片熒光染色管型λ鏈陽(yáng)性強(qiáng)度顯著優(yōu)勢(shì)，提示骨髓瘤管型腎病。在完善游離輕鏈測(cè)定、骨髓穿刺活檢及脊椎磁共振等檢查后，明確了MM診斷。

MM腎損害包括管型腎病、腎淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積病、輕鏈近端腎小管病和急性間質(zhì)性腎炎等[2-3]。管型腎病是MM患者發(fā)生急性腎損傷的主要原因。骨髓中異常增生的漿細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的免疫球蛋白輕鏈，與Tamm-Horsfall蛋白在遠(yuǎn)端小管與集合管內(nèi)形成管型，導(dǎo)致小管阻塞；同時(shí)大量游離輕鏈在近端腎小管上皮細(xì)胞重吸收，在溶酶體內(nèi)降解后產(chǎn)生毒性，造成近端小管的損傷；游離輕鏈還促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，趨化和激活間質(zhì)單核細(xì)胞，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)性腎炎[4]。也有文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道，部分MM患者的腎臟損害可單純表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎，而不伴有管型腎病表現(xiàn)。MM相關(guān)的急性間質(zhì)性腎炎，組織中浸潤(rùn)細(xì)胞為T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞，很少有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的報(bào)道。

急性間質(zhì)性腎炎是導(dǎo)致急性腎損傷的常見原因，引起急性間質(zhì)性腎炎的病因主要是藥物和感染，其他還包括自身免疫性系統(tǒng)性疾病、血液系統(tǒng)疾病、超敏反應(yīng)、代謝性疾病、遺傳性疾病等[7]。2 例患者M(jìn)M、骨髓瘤管型腎病診斷明確，同時(shí)發(fā)病前有用藥史，發(fā)病無(wú)明確感染灶，無(wú)自身抗體陽(yáng)性，無(wú)發(fā)熱、皮疹等超敏反應(yīng)，因此可能的病因是MM管型腎病和藥物。

藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎在急性間質(zhì)性腎炎各類病因中約占半數(shù)以上[7]。非甾體類消炎藥（NSAIDs）是導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎的常見藥物，可誘發(fā)超敏反應(yīng)而導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎，還可通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX）活性，促進(jìn)花生四烯酸（AA）生成白三烯，激活輔助性T細(xì)胞，而導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞在腎間質(zhì)浸潤(rùn)形成急性間質(zhì)性腎炎。NSAIDs誘發(fā)的急性間質(zhì)性腎炎，間質(zhì)中浸潤(rùn)的炎細(xì)胞以T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞為主，也可有漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，有時(shí)可見中性粒細(xì)胞，炎細(xì)胞大量浸潤(rùn)處可見急性腎小管病變，腎小管管腔中可見白細(xì)胞管型[8]。

2 例患者腎功能惡化與NSAIDs的使用有明顯的相關(guān)性，腎活檢組織學(xué)表現(xiàn)以管型腎病伴急性間質(zhì)性腎炎為主，腎間質(zhì)中見較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管管腔中除骨髓瘤管型外還可見白細(xì)胞管型，考慮在管型腎病基礎(chǔ)上，因服用NSAIDs導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎，表現(xiàn)為急性腎衰竭。

通過(guò)有效的藥物化療減少輕鏈的產(chǎn)生，同時(shí)采用血液凈化技術(shù)去除血清中已經(jīng)存在的單克隆游離輕鏈，可以改善MM管型腎病的預(yù)后[9]。目前推薦的一線藥物是硼替佐米和來(lái)那度胺，急性腎功能不全時(shí)首選硼替佐米、環(huán)磷酰胺及地塞米松聯(lián)合治療。血液凈化技術(shù)包括普通血液透析、高通量血液透析、高截留量血液透析、血液濾過(guò)、血漿置換和超濾再生血液透析濾過(guò)，研究[9-11]顯示，血液濾過(guò)可有效清除患者血清中的κ型和λ型輕鏈蛋白。

2 例患者在入院后，因腎功能衰竭，使用高通量透析器進(jìn)行了血液濾過(guò)治療。明確MM及管型腎病診斷后，在繼續(xù)進(jìn)行血液濾過(guò)的同時(shí)，開始進(jìn)行硼替佐米＋環(huán)磷酰胺＋地塞米松（BCD）方案化療。治療后病例1患者腎功能改善明顯，但病例2患者未能擺脫透析，考慮與腎小管間質(zhì)慢性病變程度較重有關(guān)。

MM早期癥狀不典型。以上2 例患者發(fā)病前均無(wú)明顯骨痛等不適癥狀，但檢查均發(fā)現(xiàn)有貧血、溶骨性破壞及腎臟損害，其中病例2骨質(zhì)破壞較重，腎小管間質(zhì)慢性病變中度，提示非新發(fā)病變，但因癥狀隱匿而被忽視。在使用腎毒性藥物或感染、大量利尿等情況下，MM腎病患者易發(fā)展至急性腎功能衰竭。對(duì)于出現(xiàn)腎損害的中老年患者，應(yīng)排除MM腎病。在排除禁忌證的情況下盡早行腎穿刺活檢，注意骨髓瘤腎病的特征性病理表現(xiàn)，可以為診斷提供重要信息，避免誤診和漏診。