Ghrelin與透析患者的關(guān)系研究進展

葛月輝（綜述），劉 巖（審校）

（暨南大學第四附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣州 510220）

Ghrelin是生長激素促分泌物質(zhì)受體的內(nèi)源性配體，是1999年由Kojima等［1］從小鼠和人胃內(nèi)分泌細胞及下丘腦弓狀核中新發(fā)現(xiàn)的含28個氨基酸殘基的多肽。Ghrelin不僅能促進生長激素分泌，調(diào)節(jié)進食，還與其他器官系統(tǒng)有密切聯(lián)系。目前，國內(nèi)外對于透析患者的Ghrelin水平變化，及其與食欲、營養(yǎng)、炎癥狀況的關(guān)系也有了一定的研究。

1 Ghrelin的概述

Ghrelin是生長激素促泌物受體的第一個內(nèi)源性配體，其相對分子質(zhì)量為3．3103，顆粒直徑90～150mm，由28個氨基酸組成，人和大鼠的Ghrelin在進化上高度保守，僅第11、12位氨基酸不同。Ghrelin具有兩種分子存在形式，即第3位絲氨酸殘基N端辛?；疓hrelin（Acyl Ghrelin）和去辛酰基化Ghrelin（Des-acyl Ghrelin），其第3位絲氨酸N端辛?；纬善渚哂谢钚缘奶卣餍孕问剑?］。循環(huán)中的總Ghrelin絕大部分以Desacyl Ghrelin形式存在，Acyl Ghrelin所占比率約為6%［2］。Acyl Ghrelin能促進攝食，增加體質(zhì)量，調(diào)節(jié)能量代謝，而Des-acyl Ghrelin則通過抑制進食，延緩胃排空起著相反的作用［3］。Ghrelin主要來源于胃腸道，健康成人血漿Ghrelin的濃度為（117 ±37．2）pmol/L［1］。

Ghrelin還存在于胰腺、腎、心臟、下丘腦、垂體、脂肪細胞等部位，說明Ghrelin具有廣泛的生理學作用。Ghrelin不僅能促進生長激素釋放，還能促進攝食，調(diào)節(jié)體質(zhì)量，調(diào)節(jié)能量代謝，對胃腸道功能、血流動力學等均有一定影響。近年來，透析患者血漿Ghrelin水平的變化已經(jīng)受到了很多學者的關(guān)注，對Ghrelin與透析患者的營養(yǎng)、炎癥等相關(guān)研究也正在深入進行。

2 透析患者Ghrelin水平的變化

目前國內(nèi)外研究大多顯示，透析患者血漿Ghrelin 水平明顯高于健康對照者。Pérez-Fontán 等［4］對20例血液透析患者，21例腹膜透析患者以及年齡相匹配的健康對照者的血漿Ghrelin進行測定發(fā)現(xiàn)，血液透析組和腹膜透析組血漿Ghrelin水平均明顯高于對照組，但前兩組間無明顯差異，且三組的血漿Ghrelin水平與年齡呈負相關(guān)。Firczyk等［5］對32例血液透析患者（其中糖尿病腎病和非糖尿病腎病患者各16個），與15例健康對照者的實驗研究中顯示，血液透析組的血漿Ghrelin水平較對照組顯著升高。國內(nèi)學者張昭馥等［6］用放射免疫法測定血液透析患者的血漿Ghrelin也顯示，血液透析患者Ghrelin較正常人明顯增高，透析后明顯下降，且透析后Ghrelin下降水平與脫水量明顯相關(guān)。另有我國學者何蓮等［7］用酶聯(lián)免疫吸附法測定30例腹膜透析患者，30例血液透析患者和20例健康對照者的血漿Ghrelin，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，血液透析組和腹膜透析組血漿Ghrelin水平明顯升高，但后兩組間無顯著性差異，且透析患者血漿Ghrelin水平與體質(zhì)量指數(shù)呈負相關(guān)。Mafra等［8］對50例血液透析患者和健康對照者的血清Ghrelin水平測定顯示，與對照組相比，血液透析組的Des-acyl Ghrelin水平顯著升高，而Acyl Ghrelin水平無明顯變化。Yoshimoto等［2］研究顯示Des-acyl Ghrelin與血清肌酐、尿素氮水平呈正相關(guān)，與肌酐清除率呈負相關(guān)，而Acyl Ghrelin與血清肌酐無明顯相關(guān)性。經(jīng)一次血液透析后血漿Acyl Ghrelin及Des-acyl Ghrelin水平均顯著下降，并認為血漿總Ghrelin水平的增高主要是由于腎臟對其清除和降解減少所引起。

3 Ghrelin與血液透析患者的食欲及營養(yǎng)狀況

3．1 Ghrelin與血液透析患者的食欲 食欲缺乏在血液透析患者中普遍存在，且是影響其預(yù)后和并發(fā)癥的因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，對營養(yǎng)不良的透析患者皮下給予 Ghrelin能刺激其進食，增加能量攝入［9，10］，Acyl Ghrelin 水平與血液透析患者能量攝入呈正相關(guān)［11］。Ghrelin具有增加食欲，促進攝食的作用，然而食欲缺乏的透析患者血漿Ghrelin水平卻普遍升高，這一矛盾結(jié)果也引起大量學者的研究和討論。近年來多個國外學者的研究均顯示，透析患者血漿總Ghrelin水平的增高主要是由于Des-acyl Ghrelin水平的升高，而Acyl Ghrelin水平并未增高，且發(fā)現(xiàn)Des-acyl Ghrelin水平在體形偏瘦的患者中增高［8］，Des-acyl Ghrelin與 Acyl Ghrelin 的比值與蛋白質(zhì)攝入量呈負相關(guān)［12］。Muscaritoli等［13］對 14 例伴有食欲缺乏，20例無食欲缺乏的血液透析患者，以及15例健康對照者的研究發(fā)現(xiàn)，血液透析組的Des-acyl Ghrelin較對照組明顯升高，且食欲缺乏組的血漿Des-acyl Ghrelin水平顯著高于非食欲缺乏組，并認為Des-acyl Ghrelin與透析患者食欲缺乏發(fā)生機制有關(guān)，但此研究并沒有顯示Des-acyl Ghrelin與清蛋白、膽固醇、淋巴細胞等營養(yǎng)指標之間有直接相關(guān)性。而前面已提到，Des-acyl Ghrelin通過抑制進食，延緩胃排空起著與Acyl Ghrelin相反的作用［3］。這些研究的結(jié)論似乎能解釋食欲缺乏的透析患者血漿Ghrelin水平反而升高這一結(jié)果，即透析患者的Desacyl Ghrelin水平升高抑制了其進食，導(dǎo)致了透析患者的食欲缺乏，但此觀點尚具爭議。Aguilera等［14］研究顯示，腹膜透析患者血漿Ghrelin水平較健康人顯著升高，但食欲缺乏組血漿Ghrelin比食欲正常組以及高攝入導(dǎo)致肥胖組明顯降低。Büscher等［15］認為促進食欲激素Acyl Ghrelin與抑制食欲激素Desacyl Ghrelin、肥胖抑制素之間的平衡紊亂可能導(dǎo)致透析患者的蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良。因此，尚需進一步的研究來明確Acyl ghrelin、Des-acyl Ghrelin與透析患者食欲缺乏之間的關(guān)系。

3．2 Ghrelin與透析患者的營養(yǎng)狀態(tài) 研究發(fā)現(xiàn)腹膜透析和血液透析患者的Ghrelin水平與體質(zhì)量、腰圍、體質(zhì)量指數(shù)、身體脂肪量呈負相關(guān)［16，17］。也有研究顯示，透析患者的血漿Ghrelin水平與主觀綜合性營養(yǎng)評估評分、清蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、標準化蛋白相當總氮表現(xiàn)率等呈負相關(guān)，并認為透析患者的攝入不足可能導(dǎo)致其 Ghrelin分泌代償性升高［4］。何蓮等［7］的研究也發(fā)現(xiàn)，在血液透析和腹膜透析患者中Ghrelin水平與體質(zhì)量指數(shù)和血清前清蛋白水平呈負相關(guān)，但與主觀綜合性營養(yǎng)評估評分無相關(guān)性。而加拿大學者 Szczepanska等［18］研究卻顯示，血漿Ghrelin水平與年齡、透析時間、身高、體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)等無明顯相關(guān)性。更有研究顯示，Ghrelin水平與清蛋白、前清蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、生長激素等呈正相關(guān)［14］。因此，Ghrelin與透析患者營養(yǎng)狀況之間的關(guān)系，以及Ghrelin是否與透析患者的營養(yǎng)不良發(fā)生機制有關(guān)尚不完全明確。

4 Ghrelin與透析患者炎癥狀態(tài)

對于Ghrelin與透析患者炎癥水平的關(guān)系，目前國內(nèi)外在這方面的研究很少。有動物研究顯示，向切除腎臟的尿毒癥小鼠模型注射Ghrelin可使其循環(huán)炎性細胞因子減少，并認為Ghrelin具有抗炎癥作用［19］。Mafra等［12］研究發(fā)現(xiàn)，Acy1 Ghrelin 與 C 反應(yīng)蛋白呈負相關(guān)，而其在隨后的一項研究中對47例血液透析患者，21例年齡、體質(zhì)量指數(shù)、身體脂肪量相匹配的健康對照者進行Ghrelin水平的測定，研究結(jié)果顯示，與對照組相比，血液透析組的血漿Ghrelin水平明顯升高，并且與腫瘤壞死因子α以及白細胞介素6呈正相關(guān)。而腫瘤壞死因子α與透析患者蛋白質(zhì)攝入和能量攝入呈負相關(guān)性。并認為血液透析患者的全身炎癥狀態(tài)可能會影響Ghrelin的生物活性及代謝情況［20］。而國內(nèi)僅有何蓮等［7］的報道顯示透析患者血漿 Ghrelin水平與白細胞介素6水平呈正相關(guān)，炎性反應(yīng)明顯組與低或無炎性反應(yīng)組間血漿Ghrelin水平無顯著性差異。由此可知，透析患者的Ghrelin水平與炎癥之間的關(guān)系尚缺乏研究，需要進一步的研究來明確。

5 結(jié)語

Ghrelin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種腦腸肽，具有促進生長激素釋放、增加攝食、調(diào)節(jié)體質(zhì)量、調(diào)節(jié)能量代謝等作用。大量研究表明［8］，血透透析和腹膜透析患者的Ghrelin水平較健康對照者顯著升高，而其水平升高與透析患者的食欲缺乏、營養(yǎng)狀況、炎癥狀況的關(guān)系有待進一步闡明，尤其是Des-acyl Ghrelin與透析患者食欲缺乏的相關(guān)性研究結(jié)果仍有爭議。深入研究透析患者Ghrelin水平升高的原因，以及循環(huán)中兩種不同Ghrelin形式在調(diào)節(jié)食欲、影響營養(yǎng)和炎癥發(fā)展中的作用，有助于今后利用外源性Ghrelin來改善透析患者的營養(yǎng)和炎癥狀態(tài)，為提高其生活質(zhì)量和減少并發(fā)癥提供新思路。

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