肺壞了還能再長一個嗎

左為

器官再生與每個人都息息相關(guān)，總有那么一天，一部分人就會用到它。

當(dāng)換肺成為唯一希望時

肺是由支氣管和肺泡形成的結(jié)構(gòu)，支氣管從喉嚨下面開口，有23級分支，最終形成了末端上億的肺泡。肺臟就像一棵倒長在胸腔里面的樹，我們稱之為“呼吸的樹狀結(jié)構(gòu)”。

嘗試屏住呼吸10秒。怎么樣？是不是感覺有一些難受，似乎要窒息了呢？而這種感覺恰恰是那些肺纖維化患者，平時生活中無時無刻不在經(jīng)受的?；颊呱踔翢o法靠自己來完成簡單的呼吸動作，只能靠呼吸機(jī)來完成，有的還需要人工肺來干預(yù)。到最后，一部分患者可能會在床上跪著離世，因?yàn)橹挥羞@種姿勢才能最大限度地吸進(jìn)氧氣。

肺纖維化，是一種可能比腫瘤更可怕的“絕癥”。

達(dá)·芬奇是人類歷史上第一位把肺的結(jié)構(gòu)圖畫出來的科學(xué)家。他畫的肺是非常精巧、精細(xì)的器官，一個由支氣管和肺泡組成的結(jié)構(gòu)。

那么，一旦肺的結(jié)構(gòu)出了問題，后果會怎樣呢？

正常的肺是軟組織，發(fā)生纖維化后，肺組織就會變得異常堅(jiān)硬，以至于刀都割不動。至此，肺臟完全喪失了正常的彈性，更無法維持正常的呼吸?；颊叻浅Ｍ纯唷＿z憾的是，到目前為止，還沒有任何藥物、手術(shù)能夠治愈這個疾病?；颊呶ㄒ坏南Ｍ褪欠我浦?。

如果器官能再生

肺臟移植，簡單耥就是將張三的肺移給李四。1963年，詹姆斯·哈代（James Hardy）醫(yī)生在美國密西西比醫(yī)學(xué)中心做了人類歷史上首例肺臟移植手術(shù)。

肺移植存在兩個難以解決的問題：第一，供體奇缺;第二，配型難，只有配型相符的供肺才能移植給患者。僅此兩點(diǎn)就限制了肺移植的廣泛開展。很多肺纖維化病人在痛苦的等待中離開了人世。

以2018年為例，全國一共做了403例肺移植手術(shù)。但全國有多少人需要肺移植呢？慢阻肺患者、支氣管擴(kuò)張患者、肺纖維化患者……全部患者加起來有百萬之多。上百萬和400之間的巨大差距，這是傳統(tǒng)器官移植方法根本無法彌合的鴻溝。

那么，如何才能解決這個問題呢？那就是器官再生，基于干細(xì)胞的器官再生！

干細(xì)胞讓肺再生

人們對器官再生的想象其實(shí)早在古希臘時就已出現(xiàn)。

美國費(fèi)城博物館里至今收藏著一幅名畫，名為“被縛的普羅米修斯”。在神話傳說中，普羅米修斯是為人類盜取天火的偉大戰(zhàn)士，因?yàn)橛|怒了天神，宙斯要懲罰他。每天白天都有一只老鷹來吃他的內(nèi)臟，晚上內(nèi)臟又重新長出來，日復(fù)一日的痛苦，永不停息。這就是古希臘人民對于器官再生的美好想象。

其實(shí)，器官再生不僅只是停留在神話中，那些不值一提的低等動物，如渦蟲、海星、壁虎，都有著很強(qiáng)的器官再生能力。以渦蟲為例，如果把它切成160段，那么每一段都可以長成一個新的渦蟲。這是非常厲害的再生能力。為什么渦蟲能做到呢？這是因?yàn)闇u蟲體內(nèi)25%的組成結(jié)構(gòu)都是干細(xì)胞。干細(xì)胞才是關(guān)鍵。

那么，什么是干細(xì)胞呢？用科學(xué)的語言來講，干細(xì)胞就是一種具有自我更新和分化潛能特性的細(xì)胞，起始于最開始的受精卵的胚胎。媽媽的卵子和爸爸的精子結(jié)合形成受精卵，這就是干細(xì)胞的起源。干細(xì)胞從胚胎時就開始發(fā)育，最終分化成我們成年人身體的各個組織和器官。

我們身體的絕大部分組織器官里面都有干細(xì)胞，只是成年以后，干細(xì)胞的比例變得非常低，只有萬分之一甚至十萬分之一。

但是不管比例多低，干細(xì)胞依舊具有器官再生能力。在我們成年人體內(nèi)，這些干細(xì)胞可以幫助器官形成再生修復(fù)的功能，把壞掉的組織修補(bǔ)好。

那么，回到我們最迫切需要解決的問題，肺里面到底有沒有干細(xì)胞呢？能不能用肺里面的干細(xì)胞來修復(fù)或再生肺臟呢？

來自流感的啟示

我們一直在努力尋找肺的干細(xì)胞，也花費(fèi)了很多的時間和心血。最終我們從流感中得到了啟示。這里提到的流感不是平時季節(jié)性的流感，不是僅僅引起打噴嚏、流鼻涕的流感，而是重癥流感。

100多年前，西班牙大流感在全世界流行，導(dǎo)致5000萬人死亡，比第一次世界大戰(zhàn)的死亡人數(shù)還要多。

禽流感等重癥流感可以在短短2周時間徹底摧毀一個人的肺臟，讓肺組織由固態(tài)變成液態(tài)。但即使遭受如此嚴(yán)重的損傷，如果患者能挺過最艱難的2周～3周，肺臟就會慢慢恢復(fù)，并在接下來的2個～3個月時間內(nèi)重新修復(fù)如初。這揭示了肺臟本身存在著再生機(jī)制。

我們把因流感而去世的患者的肺組織切成上千片，對每一片進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)當(dāng)中棕色的細(xì)胞會形成原始的肺泡一樣的結(jié)構(gòu)，好像發(fā)揮著再生的作用。就仿佛茫茫的大海中出現(xiàn)一些新生的島嶼，讓人看到登陸的希望。

受此啟發(fā)，我們開始專注于這一類干細(xì)胞的研究，在陡康成年人的肺組織里去找尋這一類干細(xì)胞的蹤跡。我們發(fā)現(xiàn)，它們大部分時間都處于類似冬眠的靜息期，只有炎癥、損傷才能將其激活，然后去修復(fù)肺的損傷。這就是干細(xì)胞精巧的保存方式。

成年人肺里面的干細(xì)胞是可以培養(yǎng)的，不過該如何更好地培養(yǎng)一直是干細(xì)胞領(lǐng)域的難題。為了培養(yǎng)干細(xì)胞，我們?yōu)槠錉I造了一個胎兒期的環(huán)境，短短4周內(nèi)就可以把肺的干細(xì)胞從上千個擴(kuò)增到上億個，這是非常強(qiáng)大的擴(kuò)增能力。

擴(kuò)增后的干細(xì)胞能用來做什么呢？我們用水母的綠色熒光蛋白標(biāo)記干細(xì)胞，干細(xì)胞變綠以后，再把它移植到小鼠的肺里面，然后可以看到，在小鼠的肺里面長出了人肺的結(jié)構(gòu)。這個肺就是人鼠嵌合肺，它兼有人肺和鼠肺的特征。

當(dāng)然，我們費(fèi)這么大的力氣不只是為了做嵌合肺，最終目的是研發(fā)出干細(xì)胞新藥，解決肺干細(xì)胞治療問題。

研發(fā)干細(xì)胞新藥

要想開發(fā)這個干細(xì)胞新藥，就需要和傳統(tǒng)藥物做很多的結(jié)合和創(chuàng)新。在大多數(shù)人的認(rèn)知中，藥就是化學(xué)品，沒聽說過細(xì)胞還可以用來做藥。實(shí)際上，細(xì)胞藥物早已慢慢興起，被業(yè)內(nèi)稱為“干細(xì)胞新藥工業(yè)”。

我們通過一系列的操作，把干細(xì)胞從病人的肺里取出來后，在體外進(jìn)行規(guī)模化的擴(kuò)增，擴(kuò)增之后再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。這叫自體干細(xì)胞移植。

2016年，我們和一家醫(yī)院共同開展了肺再生修復(fù)的臨床試驗(yàn)。

一名接受臨床試驗(yàn)的患者給我的印象非常深刻。這位老先生的病情很嚴(yán)重，被家屬攙扶著，肺活量只有正常人的20%，肺彌散功能只有10%。我們?yōu)樗M(jìn)行了干細(xì)胞治療。當(dāng)時他的一個支氣管已經(jīng)出現(xiàn)了囊狀擴(kuò)張。在移植干細(xì)胞一年以后，這種教科書上所說的永久性損傷結(jié)構(gòu)竟然得到了修復(fù)。患者的肺功能也從10%提升到了97.3%。這位老先生現(xiàn)在還健在，我們也會經(jīng)常溝通，了解一下他的健康狀況。事實(shí)已經(jīng)證明，這是一個非常成功的治療方法。

還有一位患者，他早年得過肺結(jié)核，一側(cè)肺是空洞肺損毀。在醫(yī)院接受干細(xì)胞治療之后，損傷的肺中有大量新生的肺組織出現(xiàn)，患者恢復(fù)得非常好。

目前，我們正在全國和世界范圍內(nèi)推進(jìn)我們的臨床研究，2017年、2019年和2020年三次榮獲國家干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目，與合作醫(yī)院的呼吸科團(tuán)隊(duì)合作，繼續(xù)開展肺干細(xì)胞再生的臨床研究。2020年3月，我們的第一代干細(xì)胞新藥也獲得了國家藥監(jiān)局1類新藥臨床批件。希望在不遠(yuǎn)的將來，這個技術(shù)可以惠及更多的患者。

我們目前正在做第二代干細(xì)胞技術(shù)的研究。這是一種更加復(fù)雜的操作，需要結(jié)合基因工程?；蚬こ炭梢詫芏嗉?xì)胞進(jìn)行修改，如果與干細(xì)胞結(jié)合，有望做出一些特殊功能的干細(xì)胞。這些具有特殊功能的干細(xì)胞被移植到人體后，可以實(shí)現(xiàn)器官的“增強(qiáng)”功能。

例如，用一種叫抗菌肽的基因來修改肺干細(xì)胞，讓干細(xì)胞穿上對抗感染的“盔甲”?；颊呤褂眠@種“增強(qiáng)”版的干細(xì)胞藥物后，可具有特殊的抗菌能力，原則上普通的細(xì)菌感染不會再發(fā)生。這對于臨床上反復(fù)感染且無法治愈的患者，具有非常重要的意義。

干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)為有效治療心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、肺纖維化、脊髓損傷等難治愈疾病，提供了新的途徑，有望成為繼藥物、手術(shù)后的第三種治療手段，引發(fā)新一輪醫(yī)學(xué)革命。

未來20年，我們或許可以拿出20套器官再生修復(fù)的整體解決方案，它將讓人類整體平均壽命延長20歲。

鏈接

干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)大事件

公元前600年：歷史上最早的一本外科手術(shù)教科書中記載，印度醫(yī)生Su ruta用面頰部皮膚修復(fù)耳垂撕裂傷，以及用前額皮瓣進(jìn)行鼻重建。

1740年發(fā)現(xiàn)再生現(xiàn)象：被稱為“生物學(xué)之父”的瑞士自然學(xué)家亞伯拉罕·特蘭伯利（Abraham Trembley）發(fā)現(xiàn)了水螅的再生現(xiàn)象。

1907年組織工程學(xué)出現(xiàn)：美國生物學(xué)家羅斯·格蘭維爾·哈里森（Ross Granville Harrison）發(fā)現(xiàn)了在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)青蛙胚胎細(xì)胞的方法。他的第一個干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和第一個組織培養(yǎng)方法的成功，為組織工程學(xué)鋪平了道路。

1952年細(xì)胞核移植成功：美國科學(xué)家羅伯特·布里格斯（Robert Briggs）和托馬斯·金（Thomas King）首先報(bào)道了核移植克隆。他們將青蛙卵的細(xì)胞核取出，用青蛙胚胎細(xì)胞中的細(xì)胞核替換，并成功培養(yǎng)出了蝌蚪。實(shí)驗(yàn)表明，即便被轉(zhuǎn)移到新的細(xì)胞體中，細(xì)胞核仍能保持生物體的基因組信息。但是，最初布里格斯向美國國家癌癥研究所申請研究經(jīng)費(fèi)卻被駁回，該研究所認(rèn)為核移植是一個“瘋狂的計(jì)劃”。

1963年干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)：加拿大科學(xué)家詹姆斯·蒂爾（James Till）和歐內(nèi)斯特·麥卡洛克（Ernest McCulloch）鑒定出小鼠骨髓中的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞可以自我更新，并分化為成熟的血小板、紅細(xì)胞和白細(xì)胞。

1981年干細(xì)胞分離和保存技術(shù)：英國研究人員馬丁·埃文斯（Martin Evans）和馬修·考夫曼（Matthew Kaufman）率先從小鼠胚胎中分離出干細(xì)胞。同一年，美國科學(xué)家蓋爾·馬?。℅ail Martin）發(fā)現(xiàn)了使胚胎干細(xì)胞在培養(yǎng)皿中存活的方法，推動了研究的發(fā)展。

1981年人工皮膚：生物學(xué)家尤金·貝爾（Eugene Bell）報(bào)告了一種用自體細(xì)胞制成的人工皮膚修復(fù)傷口的方法。貝爾隨后建立公司，1998年成為首家美國FDA批準(zhǔn)的生產(chǎn)含有活細(xì)胞的醫(yī)療產(chǎn)品公司。

1997年鼠背上的“人耳”：哈佛醫(yī)學(xué)院研究員約瑟夫·瓦卡蒂（Joseph Vacanti）團(tuán)隊(duì)，通過組織工程技術(shù)使小鼠背部長出像人耳的耳朵。他們希望幫那些耳缺損的人獲得實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的新耳朵。但是該研究遭到動物保護(hù)主義人士的強(qiáng)烈反對。

1998年人類胚胎干細(xì)胞成功分離：威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的詹姆斯·湯姆森（James Thomson）從最初用于體外受精的捐贈胚胎中成功提取出細(xì)胞。約翰霍普金斯大學(xué)的約翰·吉爾哈特（John Gearhart）研究小組使用終止妊娠的胚胎，也成功分離出人類胚胎干細(xì)胞。

2001年反對胚胎干細(xì)胞研究：美國總統(tǒng)布什禁止將聯(lián)邦資金用于人類胚胎細(xì)胞系或?qū)ρ苌男录?xì)胞系研究。英國則放寬了對胚胎研究的限制。2009年，美國總統(tǒng)奧巴馬解除了這一禁令。

2006年從胚胎細(xì)胞到成體細(xì)胞：日本京都大學(xué)的山中伸彌通過添加4個轉(zhuǎn)錄因子誘使成年小鼠的細(xì)胞恢復(fù)到胚胎細(xì)胞樣狀態(tài)。這些誘導(dǎo)的多能干（iPS）細(xì)胞規(guī)避了圍繞胚胎干細(xì)胞的倫理問題。第二年，由山中和詹姆斯·湯姆森（James Thomson）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，設(shè)法對成年人的細(xì)胞進(jìn)行重新編程。100多家英國的醫(yī)療、慈善機(jī)構(gòu)寫信給《泰晤士報(bào)》，提醒患者要警惕所謂的干細(xì)胞奇效療法。

2006年“建造”成體細(xì)胞：北卡羅來納州溫斯頓塞勒姆市威克森林醫(yī)學(xué)院的外科醫(yī)生安東尼·阿塔拉（Anthony Atala），成功地將實(shí)驗(yàn)室種植的膀胱移植到7個有先天缺陷的兒童身上。

2010年：一名脊髓損傷的惠者成為第一個成功接受胚胎干細(xì)胞治療的人。同年的一項(xiàng)大型研究報(bào)告說，從患者的健康的角膜組織中提取干細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)后，移植到受損的角膜，使患者恢復(fù)了視力。

2013年：波特蘭俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的米塔利波夫（Mitalipov）和他的同事通過治療性克隆創(chuàng)造了第一批人類干細(xì)胞系。其應(yīng)用了與克隆羊多莉一樣的體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移技術(shù)。首先，研究人員從供體細(xì)胞中取出細(xì)胞核，然后將其注射到已去除細(xì)胞核的卵子中。然后通過卵細(xì)胞分裂產(chǎn)生的胚胎獲得干細(xì)胞，再培養(yǎng)這些干細(xì)胞。

2015年首次上市：歐洲委員會批準(zhǔn)出售Holoclar，用于治療角膜嚴(yán)重受損的病人。這是第一個上市的干細(xì)胞療法。

2016年：日本九州大學(xué)林勝彥團(tuán)隊(duì)通過在胎兒小鼠的卵巢組織中培養(yǎng)小鼠的皮膚細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)化為卵子，受精后移植到代孕母鼠體內(nèi)。這些實(shí)驗(yàn)室種出的卵子能夠產(chǎn)生健康、可生育的幼鼠。

2019年干細(xì)胞治療黃斑變性：美國國家眼科研究所啟動了人體臨床試驗(yàn)，以測試一種新的干細(xì)胞療法治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）患者的安全性。新療法可防止老年人失明。

（摘自《自然》雜志“再生醫(yī)學(xué)”特刊。）