性早熟患兒促性腺激素釋放激素類似物治療中甲狀腺功能的變化

蔣穎，顧威

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，南京210008

性早熟（CPP）是指男童9歲前、女童8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育［1］。CPP的發(fā)病率為1/5 000～1/10 000［2］，且以女孩多見(jiàn)。目前治療CPP的一線藥物為促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），國(guó)內(nèi)常用的GnRHa藥物亮丙瑞林（LA）和曲普瑞林（TR）緩釋劑，是分別將甘氨酸置換為D-亮氨酸和D-色氨酸的長(zhǎng)效合成激素，其藥效是天然GnRH的15～200倍［3］。CPP患兒經(jīng)GnRHa治療后，短期內(nèi)可有效抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨齡快速進(jìn)展，并可提高預(yù)測(cè)成人身高。但GnRHa可導(dǎo)致雌激素水平下降，誘導(dǎo)自身免疫性甲狀腺炎（AITD）的發(fā)生［4］；另外因GnRH自身具有強(qiáng)大的免疫作用［5］，GnRHa治療時(shí)可能發(fā)生免疫紊亂，導(dǎo)致AITD的發(fā)生；因此GnRHa治療過(guò)程中甲狀腺功能的變化引起人們的關(guān)注。國(guó)內(nèi)外對(duì)此研究結(jié)論不一［6-7］，目前的指南及診療共識(shí)關(guān)于GnRHa治療的安全性評(píng)估中也未提及甲狀腺功能監(jiān)測(cè)。本研究通過(guò)觀察CPP患兒GnRHa治療前及治療第4針、治療第10～12針時(shí)的甲狀腺功能變化情況，評(píng)估CPP患兒GnRHa治療過(guò)程中是否需要進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測(cè)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2019年12月—2020年8月就診的32例CPP女童，年齡5～9（8.11±0.84）歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015版中樞性性早熟診療共識(shí)中CPP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；符合GnRHa治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：由中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等其他原因引起的繼發(fā)性CPP；治療前和家族史有甲狀腺功能異常；對(duì)GnRHa成分過(guò)敏或禁忌；中斷治療；治療過(guò)程中加用生長(zhǎng)激素。根據(jù)用藥不同將患兒分為L(zhǎng)A組13例和TR組19例，LA組13例，年齡（8.06±0.77）歲，病程（6.08±3.48）月，乳房Tanner分期Ⅱ期11例、Ⅲ期2例；TR組19例，年齡（8.15±0.90）歲，病程（5.00±3.51）月，乳房Tanner分期Ⅱ期13例、Ⅲ期6例。兩組年齡、病程、乳房Tanner分期具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 LA組采用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（北京博恩特藥業(yè)有限公司）和注射用醋酸亮丙瑞林微球（武田藥品工業(yè)株式會(huì)社），TR組采用注射用曲普瑞林［輝凌（德國(guó)）制藥有限公司，規(guī)格3.75 mg］和注射用醋酸曲普瑞林（益普生生物技術(shù)公司，規(guī)格3.75 mg），每4周肌內(nèi)注射或皮下注射1次。首次劑量3.75 mg，維持劑量80～100μg/kg，或采用通常劑量3.75 mg/次。為達(dá)到改善成年身高的目的，通常療程不少于2年。治療過(guò)程中觀察患兒有無(wú)疲乏無(wú)力、心悸、出汗、手顫等甲狀腺毒癥表現(xiàn)，有無(wú)怕冷、反應(yīng)遲鈍、精神抑郁、表情淡漠、皮膚干燥、發(fā)涼、粗糙脫屑、顏面水腫等甲狀腺功能減低的表現(xiàn)，若出現(xiàn)上述特征表現(xiàn)，且甲狀腺激素水平出現(xiàn)異常者，及時(shí)停止GnRHa治療。

1.3 甲狀腺功能檢查方法 于治療前及治療第4針、第10～12針中任意1針注射GnRHa后1 h，采集患兒空腹靜脈血，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定游離三碘甲狀原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平，計(jì)算FT3/FT4。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，治療前后均數(shù)值比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CPP患兒治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表1?；純褐委煹?針后FT3、TSH、FT3/FT4較治療前降低，F(xiàn)T4較治療前升高（P均<0.05）；治療10～12針TSH、FT3/FT4較治療前降低（P均<0.05），F(xiàn)T3、FT4無(wú)明顯變化（P均>0.05）。

表1 CPP患兒GnRHa治療前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較（±s）

表1 CPP患兒GnRHa治療前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較（±s）

注：與治療前相比，*P<0.05。

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2.2 LA組和TR組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。治療前及治療第4針、第10～12針后兩組間FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。LA組中，治療第4針后FT4較治療前升高，TSH、FT3/FT4較治療前降低（P均<0.05）；治療第10～12針后各指標(biāo)與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。TR組中，治療第4針后FT3、TSH、FT3/FT4較治療前降低（P均<0.05）；治療第10～12針后FT3、FT4、FT3/FT4與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），而TSH仍較治療前降低（P<0.05）。

表2 LA組和TR組治療前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較（±s）

表2 LA組和TR組治療前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P<0.05。

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3 討論

GnRHa治療兒童CPP的目標(biāo)為抑制過(guò)早或過(guò)快的性發(fā)育，改善因骨齡提前而減損的成年身高。隨著GnRHa的廣泛使用，其相關(guān)不良反應(yīng)日益引起重視，包括體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的增加及胰島素抵抗［8］、高雄激素和多囊卵巢綜合征（PCOS）的發(fā)生率增加［9］等，當(dāng)GnRHa治療導(dǎo)致雌激素水平下降或缺乏后，可引起肝臟脂代謝紊亂，血脂升高，導(dǎo)致肥胖，引起胰島素抵抗［10］，而PCOS的發(fā)生也與肥胖、胰島素抵抗及高雄激素息息相關(guān)。另外有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS合并自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生率顯著高于正常人群［11］，考慮與胰島素抵抗相關(guān)：當(dāng)出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，增多的胰島素可能通過(guò)胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)軸對(duì)培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞發(fā)揮促有絲分裂作用，可能造成甲狀腺增大和結(jié)節(jié)形成［12］；另外胰島素抵抗也會(huì)加重炎癥因子紊亂，進(jìn)而引起AITD的發(fā)生［13］。

目前雖然有一些GnRHa誘導(dǎo)的甲狀腺功能障礙的病例報(bào)道，但僅查閱到數(shù)篇關(guān)于GnRHa治療引起兒童甲狀腺功能變化的數(shù)據(jù)發(fā)表，且相關(guān)研究結(jié)論尚不一致，對(duì)于GnRHa治療引起甲狀腺功能變化以及治療過(guò)程中是否需要甲狀腺功能監(jiān)測(cè)仍存在爭(zhēng)議。MASSART等［6］回顧性分析了73例經(jīng)GnRHa治療40個(gè)月的特發(fā)性CPP患兒的甲狀腺激素水平，結(jié)果顯示，F(xiàn)T3、FT3/FT4較治療前顯著下降，但FT4、TSH較治療前無(wú)明顯差異；而NADERI等［7］的橫斷面研究則顯示，70%以上接受GnRHa治療的特發(fā)性CPP兒童甲狀腺功能受損（尤其是亞臨床甲狀腺功能減退），出現(xiàn)TSH水平明顯升高，甲狀腺功能障礙的估計(jì)出現(xiàn)時(shí)間為12.37個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，CPP患兒GnRHa治療第4針后FT3、TSH、FT3/FT4較治療前降低，F(xiàn)T4較治療前升高，治療第10～12針后TSH、FT3/FT4較治療前降低，F(xiàn)T3、FT4無(wú)明顯變化，與文獻(xiàn)結(jié)論均不相符。

TR和LA是目前國(guó)內(nèi)常用的GnRHa藥物，雖然二者化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但臨床應(yīng)用時(shí)一般不做區(qū)分。然而有研究發(fā)現(xiàn)，LA和TR對(duì)FT3/FT4的影響具有顯著差異，提示二者對(duì)甲狀腺功能的作用機(jī)制不同。在使用LA治療6個(gè)月后，F(xiàn)T3明顯降低，F(xiàn)T4和TSH卻無(wú)顯著變化，導(dǎo)致FT3/FT4降低，由此推測(cè)LA可能抑制T4向T3轉(zhuǎn)化，而這種轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在甲狀腺外水平；在使用TR治療期間，F(xiàn)T3低于治療前，同時(shí)FT4也呈下降趨勢(shì)，故FT3/FT4恒定一致，由此推測(cè)TR對(duì)FT3的抑制作用可能與TSH的穩(wěn)定升高相關(guān)，表明TR治療對(duì)甲狀腺功能的影響較?。?］。但本文結(jié)果顯示，LA與TR組間比較，治療前及治療第4針、第10～12針后的FT3、FT4、TSH、FT3/FT4均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明兩種藥物對(duì)甲狀腺功能的影響無(wú)明顯差異。

本研究中，CPP患兒GnRHa治療第4針時(shí)出現(xiàn)甲狀腺功能的變化，考慮為GnRHa治療后雌激素降低導(dǎo)致AITD的發(fā)生。研究證實(shí)，AITD的發(fā)生是因?yàn)門(mén)h1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，致使Th1/Th2細(xì)胞失衡，引發(fā)異常的免疫應(yīng)答［14］。雌激素參與Th1/Th2細(xì)胞平衡的調(diào)節(jié)［15］，對(duì)免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，低劑量雌激素可促進(jìn)免疫反應(yīng)的發(fā)生，而高劑量雌激素則抑制免疫反應(yīng)的作用。這種雙向調(diào)節(jié)作用通過(guò)Th1/Th2細(xì)胞平衡調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)，故當(dāng)?shù)痛萍に厮綍r(shí)可誘導(dǎo)Th1介導(dǎo)的AITD發(fā)生。另有研究表明，自身免疫性甲狀腺炎可能在GnRHa治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥或CPP期間發(fā)生［16］，雖然目前大多數(shù)病例報(bào)告為成年女性，但這些病例在GnRHa治療前均沒(méi)有任何自身免疫性甲狀腺疾病的背景，故仍具有參考意義。MARINA等［17］報(bào)道1例通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)促性腺激素釋放激素試驗(yàn)診斷為乳腺發(fā)育B2期和陰道出血的女童，出生6個(gè)月開(kāi)始每月接受醋酸曲普瑞林治療，后在8.5歲時(shí)確診AITD。EYAL等［18］報(bào)道1例9歲CPP女童，經(jīng)醋酸亮丙瑞林治療8個(gè)月后，出現(xiàn)AITD。以上文獻(xiàn)提示，GnRHa治療與AITD的發(fā)生并非偶然。但本研究由于缺少甲狀腺自身抗體檢測(cè)以及甲狀腺超聲等檢查，無(wú)法確認(rèn)GnRHa治療與AITD之間的關(guān)聯(lián)。

值得一提的是，雖然CPP患兒GnRHa治療第4針時(shí)觀察到甲狀腺功能的變化，但是FT3、FT4、TSH均處于正常范圍，且治療第10～12針后FT3、FT4、TSH均較第4針后有所改善，且第4針后出現(xiàn)1例FT4超出正常值范圍、2例TSH超出正常值范圍的病例在治療第10～12針后又回到正常范圍。此外，未發(fā)現(xiàn)治療過(guò)程中患兒出現(xiàn)甲狀腺毒癥及甲狀腺功能減退等臨床表現(xiàn)。因此認(rèn)為，在患兒甲狀腺功能基本正常的情況下，沒(méi)有必要在GnRHa給藥期間頻繁檢查甲狀腺功能，否則不僅造成醫(yī)療資源的過(guò)度浪費(fèi)，也會(huì)給患者帶來(lái)不必要的不適。我們建議，在開(kāi)始GnRHa治療前以及治療1年時(shí)間內(nèi)，可酌情檢測(cè)甲狀腺功能1～2次，包括甲狀腺自身抗體監(jiān)測(cè)。在存在甲狀腺功能異?；蚩贵w陽(yáng)性的情況下，建議進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測(cè)和超聲評(píng)估，以最大限度地降低發(fā)生甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。