氫溴酸樟柳堿聯(lián)合丁苯酞治療進(jìn)展性腦梗死的療效研究及對(duì)神經(jīng)功能的影響

李萬里,王煥煥,曹金娟,于榮煥

(開封市中心醫(yī)院，開封 475000)

進(jìn)展性腦梗死(acute acute progressive cerebral infarction，APCI)是常見腦梗死的亞型，特點(diǎn)為發(fā)病后患者腦缺血與神經(jīng)功能缺損癥狀呈階梯式進(jìn)展。常規(guī)的腦梗死治療方案難以有效抑制APCI患者的病情發(fā)展，而近年來丁苯酞在APCI治療中的應(yīng)用逐漸增多。相關(guān)研究表明[1-2]，丁苯酞能有效緩解APCI患者的炎癥反應(yīng)、改善患者的神經(jīng)功能，并有助于降低患者的殘障率，改善患者預(yù)后。但APCI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，內(nèi)皮功能損傷、炎癥反應(yīng)及凝血瀑布反應(yīng)等均可參與APCI的發(fā)生[3]。因此，丁苯酞治療APCI的效果仍有限，對(duì)APCI用藥的探索仍是現(xiàn)代臨床研究的重點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[4]，氫溴酸樟柳堿能通過抗氧化損傷與調(diào)高p-AKT表達(dá)的方式來抑制大鼠的急性腦缺血。鄒曰坤等[5]的文章也指出，氫溴酸樟柳堿可有效改善腦梗死患者的神經(jīng)功能，且用藥安全性較高。可見，氫溴酸樟柳堿適用于APCI，但目前尚缺少相關(guān)研究證實(shí)氫溴酸樟柳堿用于APCI的可行性?；诖耍狙芯坑^察氫溴酸樟柳堿聯(lián)合丁苯酞治療APCI的療效，并觀察聯(lián)合用藥方案對(duì)患者神經(jīng)功能的影響及安全性，旨在為該療法在未來APCI治療中的應(yīng)用提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月～2020年2月本院接受治療的120例APCI患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。觀察組：男性38例，女性22例；年齡40～78歲，平均年齡(59.28±11.82)歲；發(fā)病至急診時(shí)間0.5～21 h，平均時(shí)間(10.82±6.43)h；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?4例、糖尿病19例、高脂血癥12例。對(duì)照組：男性33例，女性27例；年齡42～78歲，平均年齡(60.04±11.96)歲；發(fā)病至急診時(shí)間1～20 h，平均時(shí)間(10.45±6.29)h；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?1例、糖尿病21例、高脂血癥14例。兩組資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018-013)，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合APCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]。② 發(fā)病至急診時(shí)間≤24 h者。③ 首次發(fā)病者。④ 精神、智力與意識(shí)均正常者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 伴有腦出血者。② 伴有感染或高熱者。③ 對(duì)本研究所用藥物過敏者。④ 合并心肝腎等重要臟器疾病者。⑤ 合并惡性腫瘤者。⑥ 合并血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者。⑦ 已接受溶栓治療者。

1.2 治療方法

兩組均行常規(guī)的綜合治療，包括：控制血壓、血糖、維持水、電解質(zhì)平衡、降低顱內(nèi)壓等對(duì)癥支持。阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065051，批號(hào)20180129、20190214，規(guī)格100 mg)口服100 mg/次，qd；辛伐他汀片(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065119,批號(hào)20180132、20190303，規(guī)格10 mg)口服10 mg/次，qd；胞磷膽堿鈉膠囊(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020220，批號(hào)20180145、20190511，規(guī)格0.1 g)口服100～200 mg/次，tid；血塞通膠囊(云南維和藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z53021143,批號(hào)20180118、20190412，規(guī)格50 mg)口服50～100 mg/次，tid。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組使用丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，批號(hào)20180124、210190222，規(guī)格100 ml∶丁苯酞 25 mg與氯化鈉0.9 g)靜脈滴注100 ml/次，bid。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組使用氫溴酸樟柳堿注射液(成都第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51023358,批號(hào)20180136、20190311，規(guī)格1 ml∶0.5 mg)靜脈滴注 2 mg/次，qd。兩組均持續(xù)治療14天。

1.3 觀察指標(biāo)

療效：治療14天結(jié)束時(shí)，參考相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效[6]：① 基本痊愈：癥狀及體征基本消失，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[7]評(píng)分下降≥90%，生活可以自理。② 顯效：癥狀及體征明顯改善，NIHSS評(píng)分下降50%～89%，生活基本可以自理但有時(shí)需要他人的簡(jiǎn)單協(xié)助。③ 有效：癥狀及體征有一定改善，NIHSS評(píng)分降低20%～49%，需在他人協(xié)助下才可完成日?；顒?dòng)。④ 無效：癥狀及體征無變化，NIHSS評(píng)分下降<20%，生活完全依賴于他人。⑤ 惡化：癥狀及體征惡化，NIHSS評(píng)分升高<20%，轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療?？傆行?基本痊愈、顯效與有效的例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

神經(jīng)功能變化：分別于治療開始前、治療1、7和14天時(shí)，采用NIHSS評(píng)估患者的神經(jīng)功能缺損程度，包括凝視、視野、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、語言等11個(gè)項(xiàng)目，滿分42分，評(píng)分越高表示患者的神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

不良反應(yīng)狀況：記錄兩組治療14天的不良反應(yīng)狀況，包括：谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高(實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)患者的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高)、頭昏(患者自覺有頭昏感)、乏力(患者自覺肢體無力)、胃腸道反應(yīng)(患者自覺惡心、腹痛或有腹瀉、嘔吐表現(xiàn))。不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

治療14天結(jié)束時(shí)，兩組整體療效相近(P>0.05)，但觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較 n=60,n(%)

2.2 兩組神經(jīng)功能變化比較

治療1天，兩組NIHSS評(píng)分均較治療開始前升高，并在治療7和14天逐漸下降，且觀察組治療7和14天的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，兩組比較時(shí)點(diǎn)、組間、時(shí)點(diǎn)與組間交互均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組神經(jīng)功能變化比較 分

2.3 兩組不良反應(yīng)狀況比較

治療期間，兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，頭昏、乏力、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率相近(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)狀況比較 n=60,n(%)

3 討論

APCI是多種病理機(jī)制共同作用的結(jié)果。由于腦梗死患者經(jīng)常規(guī)治療后發(fā)生再灌注損傷，形成“凝血瀑布”并產(chǎn)生大量的氧自由基，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷與局部缺血加重[8]。此外，粥樣硬化斑塊脫落、膽堿能系統(tǒng)異常、鈣離子超載、腦血栓形成等因素也可參與APCI的發(fā)生[9]。目前，APCI的治療尚缺少相關(guān)指南作為指導(dǎo)，故探索安全有效的用藥方案意義重大。

相關(guān)研究表明[10]，丁苯酞可改善氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)腦梗死患者的腦血管起保護(hù)作用。其次，丁苯酞可促進(jìn)血管內(nèi)皮的一氧化氮生成，進(jìn)而解除腦梗死患者的血管痙攣[11]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明丁苯酞還可預(yù)防缺血再灌注損傷[12]。相關(guān)研究也證實(shí)[13]，丁苯酞聯(lián)合常規(guī)治療能進(jìn)一步改善APCI患者的神經(jīng)功能，是一種可行的治療方案?？梢姸”教茏钄郃PCI的多個(gè)病理過程。但上述研究中仍有部分APCI患者治療無效或治療后病情惡化，提示丁苯酞聯(lián)合常規(guī)治療的方案仍有待改進(jìn)。本研究采用氫溴酸樟柳堿聯(lián)合丁苯酞治療APCI，結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)觀察組的總有效率高于對(duì)照組，提示聯(lián)合氫溴酸樟柳堿能進(jìn)一步提升療效。本研究還顯示，治療開始后兩組NIHSS評(píng)分先上升后不斷下降，且觀察組治療7和14天NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組。提示治療初期APCI患者的神經(jīng)功能缺損有惡化表現(xiàn)。但隨著治療的進(jìn)行，神經(jīng)功能會(huì)不斷改善，氫溴酸樟柳堿聯(lián)合丁苯酞對(duì)神經(jīng)功能的改善效果更為明顯。分析原因在于，氫溴酸樟柳堿能阻斷人體內(nèi)乙酰膽堿與M受體的結(jié)合，進(jìn)而抑制神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，起到解除血管痙攣的效果[14]?？梢姎滗逅嵴亮鴫A與丁苯酞的抗血管痙攣機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，可有效恢復(fù)APCI患者的微血管自律運(yùn)動(dòng)，這有助于改善腦內(nèi)微循環(huán)，減少梗死灶面積，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[15]，氫溴酸樟柳堿能消除大鼠腦內(nèi)鈣離子超載的癥狀，進(jìn)而抑制腦細(xì)胞凋亡，并可提升三磷酸腺苷酶活性，抑制缺血區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而改善神經(jīng)功能。同時(shí)，氫溴酸樟柳堿具有較強(qiáng)的抗氧化作用，可有效減輕再灌注引起的氧化損傷，改善神經(jīng)細(xì)胞損傷，還能誘導(dǎo)低氧狀態(tài)的細(xì)胞自噬，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效果[16]。因此，在丁苯酞基礎(chǔ)上加用氫溴酸樟柳堿能進(jìn)一步增加APCI患者的腦血流灌注，增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)效果，最終提升患者的治療獲益。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療期間兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、頭昏、乏力、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率相近，提示氫溴酸樟柳堿聯(lián)合丁苯酞治療APCI不會(huì)增加患者不良反應(yīng)，用藥安全性較高。

綜上所述，丁苯酞具有保護(hù)腦血管、解除血管痙攣、預(yù)防缺血再灌注損傷等作用，氫溴酸樟柳堿具有解除血管痙攣、改善鈣離子超載與抗氧化等作用，兩藥聯(lián)合能起到相輔相成的效果，進(jìn)而提升對(duì)APCI的療效，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，且用藥安全性較高。