口腔黏膜下纖維性變治療進(jìn)展*

李臻明 周晌輝

口腔黏膜下纖維性變或稱口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis, OSF）是一種慢性進(jìn)行性并具有癌變傾向的口腔黏膜疾病，與咀嚼檳榔密切相關(guān)。OSF 的癌變率近年來呈上升趨勢，已達(dá)7%～13%[1]。OSF 的發(fā)病具有明顯的地域特點，好發(fā)于我國湖南、臺灣、海南等地，以及印度、巴基斯坦等南亞和東南亞國家和地區(qū)，并有向歐美蔓延的趨勢[2]。中國大陸地區(qū)于1985 年在湖南首次報道該疾病。

OSF 的治愈難度大，治療過程長。因此，結(jié)合患者主訴，緩解患者的癥狀十分重要。本文針對OSF患者病程進(jìn)展而表現(xiàn)出來的不同癥狀，如疼痛和燒灼感、張口受限及部分其他主訴，對OSF 的治療進(jìn)展作一綜述。

1 疼痛與燒灼感

疼痛與燒灼感是早期OSF 患者最先出現(xiàn)的癥狀。由于其他癥狀如味覺不良和吞咽困難在早期OSF 患者中表現(xiàn)并不明顯，疼痛、燒灼感則成為早期OSF 患者的最常見主訴。

引起疼痛的主要原因包括機械牽拉與局部的慢性炎癥反應(yīng)。長期咀嚼質(zhì)地較硬或纖維粗大的食物可能損傷口腔黏膜，引發(fā)炎癥反應(yīng)，激活免疫細(xì)胞分泌 TGF-β、IL-1、IL-6 等細(xì)胞因子[2]，引起疼痛。早期OSF 中血管內(nèi)皮細(xì)胞激活后引起的微血管病變，也是引發(fā)持續(xù)疼痛的重要原因。

1.1 藥物治療

糖皮質(zhì)激素是最早應(yīng)用于OSF 治療的藥物之一，具有較強的免疫抑制與抗炎作用。雖然對于改善疼痛、燒灼感效果顯著，但是長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、肥胖等副作用,并且糖皮質(zhì)激素單獨用藥對分解已積累的纖維組織與改變口內(nèi)黏膜柔軟度效果不明顯。除糖皮質(zhì)激素外，也有其他免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于OSF 治療中的報道。

秋水仙堿在近幾年的研究中也展示出了在口腔黏膜病治療中的潛力。秋水仙堿可以破壞微管蛋白，進(jìn)而下調(diào)多種炎癥途徑，并且對于巨噬細(xì)胞活性也有抑制作用。利用秋水仙堿進(jìn)行的有效治療首次報道于2013 年，該臨床試驗中所有患者疼痛癥狀均明顯改善，且33%的患者兩周之內(nèi)癥狀明顯緩解。秋水仙堿也具有一定的抗纖維化作用，對早期及中期OSF 患者還可以一定程度上改善張口情況。但秋水仙堿具有一定的毒性，治療窗口較窄，在用藥時除了應(yīng)避免藥物的不良相互作用以外，還應(yīng)降低肝腎功能異?；颊吲c老年患者的劑量。

外周血管擴張劑也有著不錯的治療效果。己酮可可堿（pentoxifylline, PTX）是一種具有血液流變學(xué)活性的藥物，已被應(yīng)用于術(shù)后皮膚瘢痕的治療[3]。Liu等[4]發(fā)現(xiàn)在短期與長期治療中，PTX 對于減輕燒灼感與改善張口度都有不錯的效果。總體來說，PTX應(yīng)用于早期OSF 作為緩解疼痛的輔助用藥是可行的。

天然提取物也可用于早期OSF 的治療。蘆薈凝膠含多種維生素、抗炎物質(zhì)，還含有獨特的葡甘露聚糖、甾醇等物質(zhì)，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)與抗氧化等作用。凝膠中所含的水楊酸還有一定的鎮(zhèn)痛作用。但經(jīng)過蘆薈治療的患者張口度改善并不明顯，故使用蘆薈治療僅可作為緩解早期OSF 患者疼痛的一種治療方式。除了蘆薈之外，丹參酮[5]、番茄紅素[6]等天然提取物也可緩解早期癥狀。

1.2 物理療法與手術(shù)療法

高壓氧治療（Hyperbaric Oxygen Therapy,HBOT）是OSF 物理療法中最具有代表性的一種。高壓氧治療通過高壓的機械效應(yīng)、高氧的生理生化效應(yīng)與對局部缺氧的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)來緩解疼痛與燒灼感。HBOT已被證實具有抑制成纖維細(xì)胞增殖、下調(diào)TNF-γ、抑制免疫反應(yīng)[7]等作用。HBOT 可認(rèn)為是一種可能的補充療法，但相關(guān)研究還并不深入，需要更多臨床病例進(jìn)行隨機與對照研究。

OSF 的手術(shù)療法包括對病損區(qū)纖維條索的切除與利用移植物對創(chuàng)面進(jìn)行修復(fù)。早期患者僅有燒灼感，一般使用保守療法或物理療法。

2 張口受限

張口受限是OSF 發(fā)展過程中最常出現(xiàn)的癥狀之一，可對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生極大影響。

張口受限的發(fā)病機制比較復(fù)雜，主要的病理過程包括黏膜下纖維化與肌肉纖維化。纖維化形成的原因主要為膠原纖維形成與分解的失衡而導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)的改變[2]，包括 TGF-β2、SMAD-3 與 MMP1等多種基因已被證實參與這一過程[8]。此外，肌肉纖維化可由炎癥、肌纖維周圍水腫導(dǎo)致，也可由肌肉過度活動并持續(xù)強直引起肌肉損傷而導(dǎo)致[9]。

2.1 藥物治療

透明質(zhì)酸（hyaluronic acid, HA）是口腔黏膜細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分。透明質(zhì)酸酶一方面通過降解HA 基質(zhì)來溶解纖維團塊，幫助恢復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)的彈性與活動程度，從而緩解張口受限；另一方面還可以使注射部位的結(jié)締組織更為松散，加快皮下注射與輸液的擴散，促進(jìn)藥物的吸收，提升其他抗纖維化藥物效果。根據(jù)Parak 的研究結(jié)果，HA 可用于OSF 的治療

白藜蘆醇（resveratrol）是一種天然多酚類黃酮，具有抗氧化，抗炎與抗腫瘤活性，已被證明能夠限制肺部、肝臟與腎臟的纖維化。Chang 等[10]證明了白藜蘆醇抑制原代纖維化頰黏膜成纖維細(xì)胞纖維化基因ZEB1 的表觀遺傳的調(diào)節(jié)作用，最終抑制成肌纖維活性。但實驗中使用的高濃度白藜蘆醇（25μM到100μM）在臨床治療中難以實現(xiàn)，目前白藜蘆醇的臨床應(yīng)用還處于開發(fā)階段。目前一些研究正在開發(fā)白藜蘆醇類似物以提高體內(nèi)白藜蘆醇的吸收效率，進(jìn)而達(dá)到滿意的治療效果。

膠原酶是常用的抗纖維化藥物，能在生理溫度與pH 條件下特異性水解膠原蛋白而不損傷其他組織。對OSF 患者患處進(jìn)行膠原酶注射后，相關(guān)組織病理學(xué)檢查顯示纖維條索的溶解，患者的張口度也顯著改善。

此外，胰腺凝乳蛋白酶也是一種常用的抗纖維化藥物，其作用機制為水解酯與肽鏈的鏈接，從而對細(xì)胞外基質(zhì)中沉積的纖維蛋白發(fā)揮水解作用。

2.2 手術(shù)療法與物理療法

對于開口度小于20mm 的患者，可以使用外科手術(shù)的治療方法切除患處的纖維條索來治療黏膜病變并緩解張口受限的癥狀。手術(shù)基本步驟包括對纖維條帶的切除、對手術(shù)區(qū)域覆蓋皮瓣、皮片或膠原膜、輔助手術(shù)如下頜冠突切除與術(shù)后的護理和其他治療。手術(shù)中選擇何種組織瓣非常重要；組織瓣根據(jù)帶蒂與否可分為游離瓣與鄰位瓣；鄰位瓣又可分為口內(nèi)與口外瓣。常見的口內(nèi)瓣有舌瓣與腭部島狀瓣、頰脂墊瓣，常見的口外瓣有鼻唇皮瓣與顳肌瓣（見表1）。游離瓣沒有解剖學(xué)限制，不受口腔內(nèi)原發(fā)疾病的影響，并且可以提供多樣的組織層；但微血管吻合難度大、吻合器價格高昂及潛在的失敗可能也限制了游離瓣的使用。目前主要使用的游離瓣有前臂、股前外側(cè)與胸大肌瓣等。

表1 常見組織瓣優(yōu)缺點

不同的組織瓣各有優(yōu)劣，Ambereen 等[11]采用了一種新的同時使用了鼻唇瓣與頰脂墊瓣的多瓣移植技術(shù)，利用鼻唇瓣重建缺損的前部，將頰脂墊包裹在鼻唇瓣與缺損床之間，并利用頰脂墊填補缺損的最后部。這種夾心皮瓣法也為臨床皮瓣的選擇提供了一種新思路。

缺乏臨床對照試驗,隨訪時間短，手術(shù)方法取決于主治醫(yī)生主觀判斷是目前研究中存在的不足之處，手術(shù)療法仍需要更為系統(tǒng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南盗信R床試驗以完善相關(guān)的治療準(zhǔn)則。此外，手術(shù)的方法雖然能夠緩解張口受限，但是沒有從根本上解決OSF 的病因，故無法徹底治療OSF，并且手術(shù)產(chǎn)生的新瘢痕會重新誘發(fā)張口受限。

HBOT 在治療黏膜病變與張口受限中表現(xiàn)不錯。一方面HBOT 具有抑制成纖維細(xì)胞活化，促進(jìn)其凋亡的作用；另一方面，HBOT 的血管活性作用與對微循環(huán)的促進(jìn)作用有利于其他藥物的吸收，并對于一些藥物的治療效果有著相當(dāng)程度的提高。

開口器療法很少被報道。由于其操作簡單，成本低廉，以及對張口受限的針對性，也可以結(jié)合具體情況進(jìn)行使用，對改善開口度有一定的效果。

除此之外還有一些獨特的物理治療方法，比如紫外線治療、激光治療與毫米波治療，但是并沒有確鑿的證據(jù)證明這些治療方法的有效性。

3 癌變的預(yù)防

OSF 作為一種口腔黏膜潛在惡性疾病，具有癌變的可能。針對OSF 癌變過程，現(xiàn)在已經(jīng)有了相當(dāng)多的研究。在口腔黏膜癌變的過程中，最初的不可逆的基因突變與表觀遺傳學(xué)改變比如DKK3 下調(diào)對影響 WNT 通路[12]、LncRNA 的表達(dá)改變[13]等可導(dǎo)致組織幼稚化與結(jié)構(gòu)紊亂，如果不受限制則會發(fā)展為浸潤性癌。當(dāng)然，這并不意味著惡性轉(zhuǎn)化是不可避免的，很多情況下，尤其在停止高危行為之后，病情并不會進(jìn)展，而且還有消退的可能。由于OSF 惡變的不可預(yù)測性，對于其惡變的處理通常根據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗選擇觀察、藥物或手術(shù)治療等方法。Lodi等[14]確定了15 種用于口腔黏膜潛在惡性病變常用的藥物。其中類維生素A、維生素A 與類胡蘿卜素是有效的，而非甾體類抗炎藥、綠茶提取物與博來霉素等效果不明顯。

Thomson 等[15]總結(jié)了 OSF 的惡變預(yù)防策略：初級策略針對于一般患者，包括對患者進(jìn)行教育并消除高危因素，比如指導(dǎo)患者戒檳榔、戒煙、避免酗酒與改善飲食；二級策略針對高?；颊?，包括病理活檢與手術(shù)介入；三級策略針對于治療后患者，包括病情監(jiān)護與可能的進(jìn)一步干預(yù)。三級預(yù)防策略可以降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并最大程度減少并發(fā)癥。

OSF 患者的治療應(yīng)從減少危險因素開始。OSF癥狀有可能因此緩解，但后續(xù)的處理也非常重要。具有高風(fēng)險的單灶性病變需要活檢，必要時進(jìn)行手術(shù)治療。防止OSF 癌變的挑戰(zhàn)在于復(fù)發(fā)性與多灶性病變，此類情況連續(xù)性手術(shù)切除效果不佳，需要臨床醫(yī)生嚴(yán)密監(jiān)視并進(jìn)行抗腫瘤治療。

4 其他主訴及臨床表現(xiàn)

由于OSF 的病程長，沒有特效藥，并且存在一定的癌變可能，相當(dāng)一部分OSF 患者都存在一定程度的恐癌心理。大多數(shù)患者的恐癌心理通過醫(yī)生的指導(dǎo)與心理治療可以得到改善，但也有一部分患者恐癌心理比較頑固，需要醫(yī)生的長時間疏導(dǎo)并配合一定的實驗室檢查來對患者進(jìn)行疏導(dǎo)。

有時患者也會以口腔黏膜色澤、質(zhì)地改變?yōu)橛删驮\，主要包括口腔黏膜漸進(jìn)性出現(xiàn)蒼白或者灰色病損，或出現(xiàn)淺白色無光澤不透明的纖維條索樣改變[15]?？谇火つは碌睦w維化是導(dǎo)致黏膜色澤改變的主要原因。其組織病理學(xué)改變主要為結(jié)締組織、成纖維細(xì)胞與膠原纖維明顯水腫、血管充血以及上皮的炎性浸潤[8]，這些黏膜的病變則會進(jìn)一步導(dǎo)致患者出現(xiàn)張口受限的臨床癥狀[1]。臨床上針對張口受限癥狀進(jìn)行的治療與黏膜色澤改變的治療本質(zhì)上是相同的，張口受限也常常被作為OSF 治療效果的評價標(biāo)準(zhǔn)[16]。

當(dāng)患者的癥狀并不單純，而是由多種癥狀結(jié)合而成的時候，就需要對病情綜合考量并聯(lián)合用藥。例如聯(lián)合使用丹參酮與曲安萘德，利用丹參酮的抗氧化能力與曲安萘德的抗炎、抗過敏能力，針對纖維化進(jìn)展的不同病理過程來發(fā)揮治療效果[17]。More等[18]對于聯(lián)合用藥進(jìn)行了相當(dāng)詳細(xì)的研究，并提出了分階段治療方案。對于早期OSF 以藥物治療為主，主要包括維生素A、皮質(zhì)類固醇等片劑的使用。對于晚期患者，還需增加地塞米松與透明質(zhì)酸酶混合制劑、IFN-γ 注射等治療手段。當(dāng)出現(xiàn)癌變時，則需要外科介入治療。進(jìn)行個性化治療，為每例病人定制治療方案，通過不同治療手段的排列組合來達(dá)到最佳的治療效果，也是目前OSF 治療的一種方向。

考慮到咀嚼檳榔是導(dǎo)致OSF 的最重要因素，且檳榔導(dǎo)致OSF 的致病過程非常復(fù)雜，當(dāng)患者有咀嚼檳榔史時，單純針對癥狀進(jìn)行治療往往不能阻遏或減緩病情的發(fā)展。這種情況下，糾正患者咀嚼檳榔的習(xí)慣就顯得非常重要。類似的還有戒除吸煙、飲酒等不良嗜好。因此在治療OSF 的同時，應(yīng)該及時勸阻患者戒除不良習(xí)慣并保持健康的生活方式。

5 小結(jié)

OSF 的發(fā)病機制復(fù)雜，病程長，易癌變，難治療。對于OSF 還沒有確定的治療方案，相關(guān)的研究也存在樣本量太少、隨訪數(shù)據(jù)缺如、試驗隨機性過高、缺乏對照等不足。大部分藥物與其他治療方法可緩解癥狀，但都難以完全阻止病程的進(jìn)展。加之有時病人癥狀并不唯一，單一的治療手段無法緩解癥狀，需要考慮聯(lián)合使用不同治療手段。總之，進(jìn)一步研究OSF 治療方法，有助于提高患者生活質(zhì)量、降低OSF 癌變可能，具有非常重要的臨床意義。