不同病理類型雙側(cè)腎癌5例臨床分析

徐楚瀟，孫爭輝，陸 敏，劉 承，王國良，馬潞林

(北京大學(xué)第三醫(yī)院：1.泌尿外科；2.病理科，北京 100191)

腎癌是成人泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。世界范圍內(nèi)，腎癌約占成人惡性腫瘤的2%～3%，其發(fā)病率以每年2%的速率逐步上升[1-2]。雙側(cè)腎癌(bilateral renal cell carcinoma，BRCC)臨床相對少見，僅占所有腎癌患者的1%～5%[3]。BRCC按雙側(cè)腫瘤的確診時間分為同時性BRCC和異時性BRCC。前者是指雙側(cè)腎腫瘤的確診時間間隔≤6個月者，后者是指確診時間間隔>6個月者[3-4]。84%～95%的BRCC雙側(cè)病理類型相同，腎透明細(xì)胞癌是其的主要病理類型[5-6]。不同病理類型BRCC既往鮮有報(bào)道。2004年6月至2009年6月我院共收治不同病理類型BRCC患者5例，均成功行雙側(cè)手術(shù)治療，效果良好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本組5例均為男性，平均年齡53(33～61)歲。無癥狀查體發(fā)現(xiàn)者3例，因腰腹痛就診者2例。同時性BRCC 3例，均為初次就診即發(fā)現(xiàn)雙腎腫瘤。異時性BRCC 2例，雙側(cè)腫瘤確診的時間間隔分別為84.3個月和16個月。

5例患者術(shù)前均行B超、CT/MRI等相關(guān)影像學(xué)檢查確診雙側(cè)腎腫瘤，術(shù)后病理證實(shí)為BRCC。腫瘤分期采用2018年美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)腎細(xì)胞癌分類標(biāo)準(zhǔn)，將腫瘤分為不同亞型。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織/國際泌尿病理協(xié)會(World Health Organization/International Society of Urological Pathology，WHO/ISUP)核分級標(biāo)準(zhǔn)，對腎細(xì)胞癌進(jìn)行病理核分級。

5例均為雙側(cè)單發(fā)腫瘤。10枚腎腫瘤中實(shí)性腫瘤3枚，囊性腫瘤7枚。腫瘤平均直徑2.4(1.4～6.7)cm。平均R.E.N.A.L.評分5(4～8)分。5例患者術(shù)前平均血清肌酐79(74～108)μmoI/L?；颊叩呐R床特征和影像學(xué)表現(xiàn)見表1和圖1。

A、B：患者3腹部CT示左腎囊性占位，形態(tài)不規(guī)則，最大徑5.1 cm，囊內(nèi)多發(fā)分隔，增強(qiáng)掃描部分囊壁和分隔可見強(qiáng)化，Bosniak Ⅲ級；右腎囊性占位，最大徑2.4 cm，有分隔，增強(qiáng)掃描分隔部分可見強(qiáng)化，Bosniak Ⅲ級；C、D：患者4腹部CT示左腎實(shí)性占位，最大徑2.7 cm，增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化；右腎囊性低密度病灶，最大徑1.4 cm，似有分隔，增強(qiáng)掃描無明顯強(qiáng)化，Bosniak Ⅱ級；E、F：患者5腹部CT示左腎實(shí)性占位，最大徑1.4 cm，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化；右腎實(shí)性占位，最大徑2.6 cm，增強(qiáng)掃描輕度強(qiáng)化。

1.2 治療方法本組5例均行雙側(cè)手術(shù)治療。其中，3例行后腹腔鏡下雙側(cè)保留腎單位手術(shù)(nephron-sparing surgery，NSS)；1例行一側(cè)后腹腔鏡下根治性腎切除術(shù)(radical nephrectomy，RN)，對側(cè)后腹腔鏡NSS；1例因一側(cè)囊性腫瘤體積較大，粘連嚴(yán)重行后腹腔鏡探查，中轉(zhuǎn)開放NSS，對側(cè)后腹腔鏡下NSS。3例同時性BRCC均采用分期手術(shù)策略，雙側(cè)手術(shù)平均間隔時間3(1.5～4)個月。

表1 5例不同病理類型BRCC患者臨床特征

1.3 術(shù)后隨訪術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪一次，第3年每6個月隨訪1次，其后每年隨訪1次，采用電話隨訪方式。患者術(shù)后定期復(fù)查泌尿系超聲、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等檢查，必要時復(fù)查腎臟CT、胸部CT、骨掃描和PET-CT。隨訪起點(diǎn)：同時性BRCC從雙腎腫瘤均明確診斷的時間計(jì)起；異時性BRCC從第1次手術(shù)時間計(jì)起。隨訪終點(diǎn)：末次隨訪或患者死亡。

2 結(jié) 果

5例均雙側(cè)手術(shù)均獲成功。平均手術(shù)時間126(110～221)min，平均手術(shù)失血量20(10～50)mL。行NSS者平均熱缺血時間24(11～40)min。5例患者術(shù)后平均血清肌酐95(77～121)μmoI/L，術(shù)后平均住院時間6(3～16)d。

術(shù)后病理示3例為一側(cè)腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)，對側(cè)低度惡性潛能多房囊性腎腫瘤(multilocular cystic renal cell neoplasm of low malignant potential，MCRCNLMP)(圖2A)；1例為一側(cè)ccRCC，對側(cè)腎嫌色細(xì)胞癌(chromophobe renal cell carcinoma，chRCC)；1例為一側(cè)ccRCC，對側(cè)管狀囊性腎細(xì)胞癌(tubulocystic renal cell carcinoma，tcRCC)(圖2B)。

A：MCRCNLMP，腫瘤由大小不等、互不相通的囊腔組成，囊內(nèi)可見嗜酸性液體和滲出的紅細(xì)胞；多數(shù)囊腔內(nèi)襯單層上皮，部分可見復(fù)層上皮；B：tcRCC，腫瘤完全由大小不等的囊管狀結(jié)構(gòu)組成，腔內(nèi)襯以單層立方或柱狀腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞呈嗜酸性；間質(zhì)纖維組織增生，局部黏液樣變。

5例患者平均隨訪時間26.7(18.6～194.3)個月，均無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腎功能良好?；颊叩氖中g(shù)策略、術(shù)后病理和隨訪資料見表2。

表2 5例不同病理類型BRCC患者手術(shù)策略、術(shù)后病理和隨訪資料

3 討 論

BRCC臨床相對少見，僅占所有腎癌患者的1%～5%[2-3]。手術(shù)是BRCC的主要治療方法，其原則是完整切除腫瘤，同時最大限度保護(hù)腎功能，因此雙側(cè)NSS應(yīng)作為首選術(shù)式。RN是BRCC手術(shù)治療體系中的重要組成部分，但該術(shù)式切除范圍大，不利于腎功能保護(hù)[7]。但是，對于位置不佳、侵襲性明顯的腫瘤，RN仍具有重要價值[8]。同時性BRCC選擇同期手術(shù)或分期手術(shù)方案，至今尚存在爭議。BECKER等[9]認(rèn)為分期手術(shù)方案對患者腎功能打擊較小，因此推薦行分期手術(shù)治療。BLUTE等[10]對研究隊(duì)列中70%的患者行同期手術(shù)治療，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率與單側(cè)腎癌手術(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們的經(jīng)驗(yàn)是，可一期先對腫瘤解剖特點(diǎn)相對簡單、操作相對容易的一側(cè)行NSS，待患者腎功能恢復(fù)后，再根據(jù)具體情況行對側(cè)NSS或RN，這種分期手術(shù)方案對患者腎功能影響較小。

腹腔鏡手術(shù)治療復(fù)雜性腎囊性腫瘤是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。本組10枚腫瘤中7枚為囊性，僅1枚囊性腫瘤因瘤體較大、且粘連嚴(yán)重中轉(zhuǎn)開放。所有腫瘤均完整切除，患者術(shù)后恢復(fù)良好。在長期腹腔鏡手術(shù)處理復(fù)雜性腎囊性腫瘤的臨床實(shí)踐中，我們積累了如下經(jīng)驗(yàn)：①術(shù)前行增強(qiáng)CT、MRI等影像學(xué)檢查評估腫瘤的Bosniak分級，充分了解腫瘤解剖特點(diǎn)、周圍器官組織毗鄰及血供情況。②個體化選擇手術(shù)入路。腎臟背側(cè)腫瘤優(yōu)先選擇后腹腔入路。而對于腎臟腹側(cè)腫瘤，若采用后腹腔入路，術(shù)中進(jìn)行腎臟游離、旋轉(zhuǎn)操作較為困難，可考慮經(jīng)腹腔入路。③充分的腫瘤暴露。直視下手術(shù)是腫瘤R0切除的前提條件，亦可降低術(shù)中周圍臟器、血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在行腹腔鏡下NSS時應(yīng)充分暴露腫瘤本體及周圍結(jié)構(gòu)。在暴露困難時，應(yīng)主動增加Trocar以輔助暴露。對于腎內(nèi)型腫瘤，可運(yùn)用術(shù)中超聲檢查明確腫瘤界限。④術(shù)中輕柔操作，尤其對于腫瘤瘤壁較薄、粘連較重者。若術(shù)中腫瘤不慎潰破，應(yīng)及時吸凈外滲囊液，降低腫瘤種植播散的風(fēng)險(xiǎn)。⑤對于術(shù)中粘連嚴(yán)重、分離切除困難的復(fù)雜性腎囊性腫瘤，為保證R0切除，降低周圍組織臟器損傷風(fēng)險(xiǎn)，不再盲目追求微創(chuàng)，應(yīng)果斷中轉(zhuǎn)開放。

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，BRCC行雙側(cè)手術(shù)治療，可獲得與單側(cè)腎癌相當(dāng)?shù)哪[瘤預(yù)后[2]。同時性BRCC和異時性BRCC預(yù)后亦無明顯差異[4]。然而，國外一項(xiàng)研究結(jié)果顯示BRCC的多灶發(fā)病概率顯著高于單側(cè)腎癌(54%和16%，P<0.001)[11]。SINGER等[12]的研究結(jié)果表明，68%的BRCC患者因術(shù)后隨訪過程中發(fā)現(xiàn)同側(cè)腎臟新發(fā)腫瘤而接受二次手術(shù)治療。由此可見，盡管BRCC經(jīng)手術(shù)治療預(yù)后和單側(cè)腎癌相近，但其具有多灶性易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密隨訪。雙側(cè)不同病理類型BRCC的預(yù)后，國內(nèi)外研究鮮有報(bào)道。我們的觀點(diǎn)是，對于這種罕見類型，其總體預(yù)后取決于具有惡性度較高病理類型、較晚TNM分期和較高WHO/ISUP核分級的一側(cè)。

腎透明細(xì)胞癌是BRCC的主要病理類型，近90%的BRCC雙側(cè)病理類型相同，雙側(cè)病理類型不同者鮮有報(bào)道[5-6]。本組5例均為一側(cè)ccRCC，對側(cè)非ccRCC，亦包含MCRCNLMP和tcRCC這兩種臨床少見病理類型。

MCRCNLMP原稱多房囊性腎細(xì)胞癌(multilocular cystic renal cell carcinoma，MCRCC)，2016年WHO/ISUP將其更名為MCRCNLMP。該病理類型臨床相對少見，僅占腎細(xì)胞癌的1.5%～4.0%[13-14]。研究表明MCRCNLMP與3p雜合性缺失以及VHL基因突變有關(guān)[15]。MCRCNLMP在CT平掃期呈低密度，增強(qiáng)掃描囊壁及間隔可見強(qiáng)化，大部分為中等程度以上強(qiáng)化。20%的病例囊壁及分隔可見鈣化，多表現(xiàn)為弧形、線條狀及散在小點(diǎn)狀。如出現(xiàn)鈣化伴囊壁、間隔不規(guī)則增厚并強(qiáng)化以及囊壁結(jié)節(jié)強(qiáng)化等征象則提示惡性可能性大[16-17]。MCRCNLMP需要和腎透明細(xì)胞癌囊性變、多房囊性腎瘤、多囊腎、單純性腎囊腫、管狀囊性腎癌等疾病鑒別。MCRLCNLMP鏡下多表現(xiàn)為界清，多房囊性、囊腔大小不等且互不相通，囊壁被覆單層扁平或立方細(xì)胞，部分為透明細(xì)胞，無明顯異型性，細(xì)胞核WHO/ISUP 1級或2級。免疫組化顯示瘤細(xì)胞CK(AE1/AE3)、vimentin、CD10、CAⅨ陽性，CD68、TFE3陰性，Ki-67增殖指數(shù)低[18]。MCRLCNLMP預(yù)后良好，罕見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

tcRCC臨床較為罕見，目前全球僅報(bào)道約70例[19]。2016年WHO/ISUP將其作為新增腎細(xì)胞癌亞型單獨(dú)劃分出來。tcRCC好發(fā)于50～60歲男性，男女比例7∶1。CT平掃示腫瘤呈多房囊性，密度不均略低于腎實(shí)質(zhì)，增強(qiáng)掃描呈不規(guī)則強(qiáng)化，或無明顯強(qiáng)化[20]。tcRCC需與其他腎臟囊性病變鑒別。tcRCC鏡下特點(diǎn)：腫瘤由緊密排列的囊管狀結(jié)構(gòu)組成，其間有纖維間質(zhì)分隔，內(nèi)襯嗜酸性扁平柱狀上皮細(xì)胞，部分呈鞋釘狀突起。細(xì)胞核大，核仁突出。核分級以Furhman 3級多見[21]。AMIN等[22]對56例tcRCC患者的免疫組化結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析，結(jié)果顯示所有患者CK8、CK18、CK19和parvalbumin均呈陽性，CD10、P504S、Ksp-cad、CK7、PAX2、CAⅨ和CK34βE12的表達(dá)陽性率分別為85.0%、77.0%、71.4%、62.0%、42.0%、36.0%和15.0%；tcRCC預(yù)后較好，5年腫瘤無進(jìn)展生存率近95%。

轉(zhuǎn)移性腎癌和非轉(zhuǎn)移性腎癌在治療策略和隨訪方案上截然不同，因此BRCC腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究具有重要意義。迄今為止，BRCC的腫瘤起源尚未闡明，雙側(cè)腫瘤均為原發(fā)還是一側(cè)原發(fā)對側(cè)轉(zhuǎn)移至今仍存在較大爭議[4]。本研究5例BRCC患者雙側(cè)腫瘤病理類型均不相同，臨床相對少見，這間接提示至少一部分BRCC存在雙側(cè)均為原發(fā)的情況。早在本世紀(jì)初，國外學(xué)者對BRCC雙側(cè)腫瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了初步探索。KITO等[23]對8例BRCC患者的腫瘤遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果表明5例異時性BRCC存在相同的染色體等位基因缺失，提示異時性BRCC雙側(cè)腫瘤具有相同克隆起源；3例同時性BRCC中有2例等位基因缺失位點(diǎn)相同，1例不同，提示同時性BRCC存在雙原發(fā)和對側(cè)轉(zhuǎn)移兩種腫瘤克隆演進(jìn)類型。KUME等[24]的研究亦表明BRCC的腫瘤起源存在異質(zhì)性。近年來，第二代高通量基因測序技術(shù)逐步成熟，為BRCC的腫瘤起源研究提供了有力武器。一項(xiàng)多中心前瞻性研究對101例ccRCC患者腫瘤組織進(jìn)行全外顯子組測序，其中雙側(cè)發(fā)生者3例，結(jié)果表明這3例患者兩側(cè)腫瘤并不同源[25]。JI等[26]的研究亦得出相似的結(jié)論。然而，目前基于基因?qū)用娴腂RCC腫瘤起源研究納入樣本量較少，缺乏代表性。BRCC的腫瘤發(fā)生機(jī)制尚需一定樣本量、基于第二代測序技術(shù)的腫瘤克隆進(jìn)化研究加以闡明。

綜上所述，不同病理類型BRCC臨床較為罕見，治療上以分期雙側(cè)NSS為首選。腹腔鏡下NSS治療腎臟囊性腫瘤難度較大，需臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行操作。BRCC的多灶性概率高于單側(cè)腎癌，術(shù)后需嚴(yán)密隨訪，雙側(cè)病理類型不同者，預(yù)后往往取決于惡性度較高、分期較晚的一側(cè)。同一機(jī)體發(fā)生不同病理類型的雙腎腫瘤，為BRCC的腫瘤起源研究提供了新的線索和思路，但BRCC的發(fā)生機(jī)制尚需基于基因測序的大樣本研究進(jìn)一步闡明。