心臟瓣膜鈣化與心血管疾病

張楠，王萍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100050)

心臟瓣膜鈣化是指瓣膜纖維支持結(jié)構(gòu)的慢性退行性變、纖維化及鈣鹽沉積，進(jìn)而導(dǎo)致瓣膜增厚、變硬、變形，發(fā)病率多隨年齡增長(zhǎng)而增加。心臟瓣膜鈣化以主動(dòng)脈瓣鈣化(aortic valve calcification，AVC)最為常見(jiàn)，其次為二尖瓣環(huán)鈣化(mitral annulus calcification，MAC)。心臟瓣膜鈣化可導(dǎo)致瓣膜狹窄、關(guān)閉不全，心律失常，心力衰竭甚至猝死，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。主動(dòng)脈瓣較二尖瓣承受更大的壓力，因此AVC的發(fā)病率高于MAC。心臟瓣膜鈣化是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，主動(dòng)脈瓣硬化是鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病的初始階段，特征是小葉增厚，可能出現(xiàn)點(diǎn)狀鈣化[2]。Di等[2]對(duì)包含10 537例主動(dòng)脈瓣硬化患者和25 005名健康對(duì)照者的31項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瓣硬化與心血管事件死亡率相關(guān)。Ramaraj等[3]回顧性分析了大型數(shù)據(jù)庫(kù)中包含MAC數(shù)據(jù)的3 169例超聲心動(dòng)圖，結(jié)果表明MAC與全因死亡率顯著相關(guān)。

1 心臟瓣膜鈣化的影像學(xué)表現(xiàn)

心臟瓣膜鈣化在超聲心動(dòng)圖不同切面上主要表現(xiàn)為：主動(dòng)脈瓣瓣葉瓣環(huán)增厚，回聲明顯增強(qiáng)，瓣葉活動(dòng)僵硬；二尖瓣環(huán)明顯增厚(≥3 mm)，乳頭肌或腱索局限性增厚，回聲明顯增強(qiáng)，表現(xiàn)為斑塊狀[4]。在CT層面，鈣化表現(xiàn)為高密度影，因此CT可直觀評(píng)估心臟瓣膜鈣化的位置和程度，但對(duì)評(píng)估瓣膜狹窄、關(guān)閉不全程度作用不大[5]。

2 心臟瓣膜鈣化的原因與機(jī)制

心臟瓣膜鈣化隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸增加，年齡是MAC的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。性別在瓣膜鈣化中起一定作用，女性是MAC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而AVC患者更多為男性[6]。機(jī)械性因素在心臟瓣膜鈣化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮一定的作用。心臟瓣膜過(guò)度受牽拉或異?；顒?dòng)，如瓣膜脫垂、瓣膜關(guān)閉不全，會(huì)誘發(fā)或加速心臟瓣膜鈣化；左心室內(nèi)壓力負(fù)荷增加,如主動(dòng)脈瓣狹窄、高血壓、肥厚性心肌病等機(jī)械損傷亦可促進(jìn)心臟瓣膜鈣化的發(fā)生[7]。炎癥與心臟瓣膜鈣化的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性。心臟瓣膜鈣化患者的炎癥標(biāo)志物升高。有研究以18F-氟脫氧葡萄糖作為炎癥的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)與無(wú)MAC患者相比，MAC患者18F-氟脫氧葡萄糖活性更高[8]。Fox等[9]研究結(jié)果顯示，在調(diào)整了心血管病的危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病后，C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞間黏附分子1、白介素-6和單核細(xì)胞趨化蛋白1等炎癥標(biāo)志物對(duì)心臟瓣膜鈣化的影響不再顯著，說(shuō)明系統(tǒng)性炎癥標(biāo)記物與鈣化瓣膜之間的許多相關(guān)性可能歸因于共同的危險(xiǎn)因素。體內(nèi)鈣代謝失調(diào)也可引起心臟瓣膜鈣化。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者發(fā)生心臟瓣膜鈣化的比例較高，且接受血液透析的終末期腎病患者常常存在心臟瓣膜鈣化，這與腎病患者的炎癥水平、鈣磷代謝失調(diào)和電解質(zhì)失調(diào)有關(guān)[10, 11]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23在CKD患者中上調(diào)[12]，最新的研究發(fā)現(xiàn)[13]，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23與MAC進(jìn)展呈正相關(guān)，是心臟瓣膜鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 心臟瓣膜鈣化與冠心病

心臟瓣膜鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，Roberts[14]對(duì)300多例MAC患者病理標(biāo)本的特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)早期粥樣硬化的泡沫細(xì)胞不僅可見(jiàn)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮，也可見(jiàn)于二尖瓣后葉瓣的心室面及動(dòng)脈瓣瓣尖部，提示瓣膜鈣化與冠心病在組織病理學(xué)變化上具有相似性。冠心病的主要危險(xiǎn)因素(高齡、吸煙、高血壓、高脂血癥、肥胖)也是心臟瓣膜鈣化的危險(xiǎn)因素[15]。新近證據(jù)表明，動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素脂蛋白a等亦為心臟瓣膜鈣化的危險(xiǎn)因素[16, 17]，這一關(guān)聯(lián)不僅存在于高齡患者，也存在于年輕患者中[18]，心臟瓣膜鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化可能是同一疾病的不同形式。

Di等[2]的meta分析表明主動(dòng)脈瓣硬化與冠心病的發(fā)生相關(guān)，主動(dòng)脈瓣硬化患者的冠心病絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為45.8%，對(duì)照組為29.4%，OR為2.02(95%CI1.67～2.44)，歸屬風(fēng)險(xiǎn)為35.8%。Acua-Valerio等[19]采用多排螺旋CT 對(duì)1 267名墨西哥受試者AVC與冠狀動(dòng)脈鈣化的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化、肥胖、男性及年齡是AVC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。他們使用Agatston冠狀動(dòng)脈鈣化積分來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)僅有8.5%的無(wú)冠狀動(dòng)脈鈣化的受試者存在AVC，而鈣化積分為1～99,100～399和>400分的受試者AVC患病率分別為36.8%，56.8%和84.0%，提示冠狀動(dòng)脈鈣化嚴(yán)重程度與AVC呈正相關(guān)。

心臟瓣膜鈣化可作為冠心病的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。Atar 等[20]對(duì)1年內(nèi)行冠狀動(dòng)脈造影檢查存在明確冠狀動(dòng)脈病變，年齡<65歲的100例MAC患者和121名無(wú)MAC的健康人群進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示MAC與冠狀動(dòng)脈明顯狹窄(定義為至少1支冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度≥70%)存在相關(guān)性。MAC患者的左主干和三支血管患病率較高，且冠狀動(dòng)脈明顯狹窄的比例高于無(wú)MAC患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MAC對(duì)冠狀動(dòng)脈明顯狹窄的預(yù)測(cè)值達(dá)92%。

4 心臟瓣膜鈣化與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙

有研究表明，心臟瓣膜鈣化可能與早期冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙(coronary microcirculatory dysfunction, CMD)相關(guān)。Nel等[21]對(duì)183例胸痛卻無(wú)冠狀動(dòng)脈阻塞患者進(jìn)行研究，使用心肌聲學(xué)造影測(cè)定心肌血流儲(chǔ)備(myocardial blood flow reserve，MBFR)來(lái)評(píng)估CMD，運(yùn)用多元線性回歸分析MBFR、冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分及炎癥反應(yīng)指標(biāo)與AVC鈣化評(píng)分的關(guān)系，其結(jié)果提示MBFR與早期AVC鈣化評(píng)分獨(dú)立相關(guān)。有研究表明血管內(nèi)皮功能障礙與心臟瓣膜硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[22，23]，內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)平衡血管壁氧化與抗氧化、炎癥與抗炎癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖與抗增殖、血管收縮與舒張、血液凝固與纖溶來(lái)維持血管壁的結(jié)構(gòu)與功能。血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)，上述平衡被打破，可引起CMD發(fā)生。主動(dòng)脈瓣硬化對(duì)內(nèi)皮功能障礙有很高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值[24]，這也表明CMD和心臟瓣膜鈣化之間可能存在關(guān)聯(lián)。

5 心臟瓣膜鈣化與心律失常

心律失常是瓣膜鈣化患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，尤以房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)等最為常見(jiàn)[25, 26]。Nair等[25]對(duì)104例MAC患者及121名匹配的對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MAC患者傳導(dǎo)缺陷發(fā)病率為70%，高于對(duì)照組34%，原因可能是鈣化沉積物直接延伸到房室結(jié)區(qū)域和房室束，干擾了心臟的正常傳導(dǎo)。Prihadi等[27]回顧性調(diào)查了1 245例主動(dòng)脈狹窄(aortic stenosis，AS)患者(主動(dòng)脈硬化33.9%，輕度AS 11.5%，中度AS 29.9%和重度AS 24.7%)心室傳導(dǎo)異常的患病率和預(yù)后，發(fā)現(xiàn)心室傳導(dǎo)障礙的患病率隨AS嚴(yán)重程度的升高而增加，且有40.9%的患者在平均(8.1±4.8)年的隨訪時(shí)間內(nèi)死亡。

MAC患者AF的發(fā)生率約為5.4%～47.1%[28]， 此外AF發(fā)生的危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓等，與MAC的發(fā)生密切相關(guān)[6, 26]。多項(xiàng)研究表明MAC與AF的進(jìn)展顯著相關(guān)，存在MAC的AF患者發(fā)生不良心血管事件的概率更高。Fox[26]對(duì)1 126例無(wú)AF的受試者原始隊(duì)列進(jìn)行了為期16年的隨訪，該隊(duì)列包含149例MAC患者，研究MAC與AF長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MAC與AF進(jìn)展相關(guān)。O′N(xiāo)eal等[29]對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化多種族數(shù)據(jù)(包含6 641名參與者，其中619人患有MAC)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MAC是AF發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在8.5年的中位隨訪期間，MAC患者的AF發(fā)病率幾乎是無(wú)MAC患者的4倍,且隨著MAC鈣化分?jǐn)?shù)的升高，發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加,這種關(guān)聯(lián)在年齡、性別、種族(白人與非白人)、高血壓，糖尿病和左心房擴(kuò)大等亞組中是一致的。此外，他們使用心臟CT檢測(cè)到MAC的進(jìn)展與AF風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了MAC的進(jìn)展是AF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[30]。Li等[28]對(duì)MAC與AF之間的關(guān)系及AF患者M(jìn)AC與主要心臟不良事件之間的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)meta分析，結(jié)果表明MAC與AF獨(dú)立相關(guān)，而AF伴MAC患者發(fā)生心血管和腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=2.34；95%CI1.24～4.41；P=0.009)。MAC患者傾向于發(fā)生AF的機(jī)制可能是多因素的，但似乎是通過(guò)左心房擴(kuò)大部分介導(dǎo)的[26]。瓣膜鈣化物可直接延伸至左心房，推擠可使左心房變形,會(huì)促發(fā)或引起AF和其他房性心律失常。MAC也可能中斷心房間和心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致心房傳導(dǎo)缺陷，從而引起AF[25]。

6 心臟瓣膜鈣化與心力衰竭

心臟瓣膜鈣化常引起瓣膜功能失調(diào)，造成鈣化性AS、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、鈣化性二尖瓣關(guān)閉不全等，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，逐漸進(jìn)展為心力衰竭，使患者平均生存時(shí)間明顯縮短。具體而言，MAC引起瓣環(huán)變形，鈣化瓣膜增厚、變硬、變形，加上腱索斷裂破壞等使二尖瓣收縮時(shí)不能完全閉合，引起二尖瓣關(guān)閉不全。AVC除有瓣膜增厚、變硬外，受累瓣膜受到鈣化物的機(jī)械牽拉作用，開(kāi)放幅度減少?gòu)亩鴮?dǎo)致瓣膜口狹窄，同時(shí)也可引起瓣膜關(guān)閉不全。

心臟瓣膜鈣化者心臟前負(fù)荷明顯增加，可致左心房、左心室增大，心臟擴(kuò)大，引起乳頭肌功能障礙、乳頭肌斷裂及二尖瓣脫垂，導(dǎo)致患者出現(xiàn)充血性心力衰竭及心悸、氣短等癥狀，聽(tīng)診可及心臟雜音。有研究顯示，與無(wú)MAC患者相比，MAC患者左心房?jī)?nèi)徑較大，射血分?jǐn)?shù)較低，左心室更為肥厚，心力衰竭、AF等并發(fā)癥更為多見(jiàn)[31, 32]。Pomenance 等[33]回顧性分析了258例MAC患者的病理和臨床特征，發(fā)現(xiàn)53%的MAC患者存在心力衰竭,且大多數(shù)合并有其他心血管疾病，推測(cè)MAC促進(jìn)心力衰竭發(fā)生。

7 結(jié) 語(yǔ)

心臟瓣膜鈣化對(duì)冠心病、AF等多種心血管疾病具有預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床需對(duì)患者進(jìn)行早期診斷和干預(yù)，以改善預(yù)后。心臟瓣膜鈣化起病隱匿，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，無(wú)特殊治療方法。有研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、他汀類(lèi)藥物對(duì)鈣化性瓣膜疾病的早期階段有一定治療作用。也有研究表明內(nèi)皮素等血管活性藥物可延緩心臟瓣膜鈣化疾病的進(jìn)展，但目前尚無(wú)大規(guī)模臨床研究證明其有效性[34]?？刂聘哐獕?、糖尿病，緩解梗阻型心肌病患者左心室流出道梗阻等多種發(fā)病誘因，控制體質(zhì)量、血脂等危險(xiǎn)因素，均有助于緩解心臟瓣膜鈣化。重癥患者可行瓣膜成形術(shù)、瓣膜置換術(shù)延長(zhǎng)生存時(shí)間。