微生物在玫瑰痤瘡中致病機制的研究進展

熊健霞，陳爽，蔡濤

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院,重慶 400016

玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為面部陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、丘疹、膿皰、毛細血管擴張等,少部分出現(xiàn)鼻部贅生物,偶爾累及面部以外的皮膚[1]。目前，此病確切的發(fā)病機制尚未闡明，一般認為是在遺傳基礎(chǔ)上受到外界刺激(如紫外線、微生物感染、飲食刺激、不規(guī)律外用藥物等)導致神經(jīng)血管功能失調(diào)、先天性免疫及獲得性免疫功能紊亂。國內(nèi)外專家共識已推薦抗生素作為治療玫瑰痤瘡的一線治療藥物。但關(guān)于微生物在玫瑰痤瘡中確切的致病機制仍未明確。本文將總結(jié)可能與玫瑰痤瘡發(fā)病相關(guān)的微生物種類。

1 皮膚表面可能致病的微生物

皮膚是人體天然的防御器官，與其表面幾十個獨特多樣的定植微生物共同組成了皮膚微環(huán)境。根據(jù)皮膚部位的不同，一般可將皮膚簡單分為油性區(qū)(如額部、鼻部、面頰)、干燥區(qū)(如臀部、四肢)、濕潤區(qū)(如腋窩、腹股溝區(qū))，玫瑰痤瘡一般發(fā)生于油性區(qū)域，該區(qū)域細菌多樣性少，但數(shù)量巨大，利于丙酸桿菌屬生長。正常情況下，皮膚微環(huán)境處于動態(tài)平衡中，但當皮膚微環(huán)境發(fā)生改變時，定植微生物的生長模式改變及比例失調(diào)可能致病[2-3]。Wang等[4]通過比較玫瑰痤瘡患者(紅斑毛細血管擴張型及丘疹膿皰型)及健康人群面部微生物豐度的差異，發(fā)現(xiàn)某些細菌豐度發(fā)生了明顯變化：健康人群以表皮桿菌為優(yōu)勢菌種，紅斑血管擴張型玫瑰痤瘡患者表皮葡萄球菌豐度增加，而丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者鏈球菌明顯增加。

目前認為皮膚表面可能與玫瑰痤瘡發(fā)病相關(guān)的微生物有：蠕形螨、表皮葡萄球菌、Oleronius桿菌、痤瘡丙酸桿菌。

1.1 蠕形螨(demodex folliculorum)

蠕形螨是一種寄生在人體皮膚毛囊的共生螨，在玫瑰痤瘡炎癥的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色。一般健康人群面部蠕形螨密度大約為0.7/cm2,蠕形螨密度>5/cm2時定義為蠕形螨感染[5-6]。 Forton等[7]對277例玫瑰痤瘡患者、20例健康對照者、590例蠕形螨病患者和180例面部其他皮膚病患者進行蠕形螨密度檢測，發(fā)現(xiàn)紅斑型玫瑰痤瘡患者蠕形螨密度大于健康對照者，但小于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者或蠕形螨病患者。這也提示了臨床中無丘疹膿皰的玫瑰痤瘡患者，也應(yīng)該行蠕形螨檢測，以便更早治療。Lacey等[8]通過將永生化的SZ95皮脂細胞刺激蠕形螨，并將兩者共培養(yǎng)的方式證實了蠕形螨在早期能從基因水平下調(diào)宿主Toll樣受體2(Toll-like receptor-2，TLR2)水平；后期蠕形螨數(shù)量增多，能從基因水平上調(diào)TLR2水平。這提示蠕形螨可能會分泌某些生物活性因子影響皮脂腺細胞上TLR2受體的表達，從而影響皮脂腺細胞的免疫反應(yīng)。蠕形螨的足爪可破壞宿主的表皮角質(zhì)形成細胞，皮膚屏障破壞后，蠕形螨分泌的生物活性因子，刺激機體產(chǎn)生大量TLR2、絲氨酸蛋白酶及絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶等，進一步激活TLR2途徑來觸發(fā)宿主免疫反應(yīng)，引起角質(zhì)形成細胞間的連接結(jié)構(gòu)破壞和炎癥因子聚集[8-9]。

1.2 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)

表皮葡萄球菌是人體皮膚表面最常見的共生菌，能刺激機體產(chǎn)生抗菌肽?？咕膶ζつw表面致病病原菌如金黃色葡萄球菌等發(fā)揮抗菌作用。Whitfeld等[10]在60%(9/15)的玫瑰痤瘡患者膿皰中檢測出表皮葡萄球菌，但這些患者面部同側(cè)健康皮膚以及健康人群并未得出陽性結(jié)果。從患者膿皰中分離出β溶血性表皮葡萄球菌，而對照株分離出非溶血性表皮葡萄球菌，證明玫瑰痤瘡患者中的表皮葡萄球菌可能分泌一種致病的毒力因子[11]。Lai等[12]發(fā)現(xiàn)表皮葡萄球菌可分泌葡萄球菌脂磷壁酸(lipoteichoic acid，LTA)，這是一種在無菌條件下促炎、有菌環(huán)境下抗炎的物質(zhì)。在表皮損傷時，受損的角質(zhì)形成細胞釋放dsRNA通過正常角質(zhì)形成細胞表面的TLR3來維持皮膚炎癥反應(yīng)。正常情況下，LTA則通過依賴TLR2途徑抑制角質(zhì)形成細胞釋放炎癥因子，避免皮膚屏障損傷及炎癥反應(yīng)?？偨Y(jié)表皮葡萄球菌致病的途徑可能是：①通過受損的皮膚屏障到達無菌環(huán)境；②產(chǎn)生β溶血性毒素，刺激周圍正常組織產(chǎn)生病變；③進一步分泌LTA等炎性因子誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

1.3 Oleronius桿菌(Bacillus Oleronius)

Oleronius桿菌寄生于蠕形螨,能產(chǎn)生兩種高免疫原性蛋白，分子量分別為62 kDa、83 kDa[13]。其中62 kDa的蛋白能募集中性粒細胞向毛囊皮脂腺等部位趨化并激活，可能破壞毛囊皮脂腺結(jié)構(gòu)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)[14]；也能導致酒精代謝的關(guān)鍵酶(乙醛脫氫酶2)不能折疊而失活，乙醛不能脫水代謝而大量停留于血液循環(huán)，導致血管擴張和面部水腫[15]。這與幽門螺旋桿菌刺激機體產(chǎn)生乙醛加重玫瑰痤瘡機制具有協(xié)同作用有關(guān)，但確切機制尚未闡明。Maher等[16]在另一項研究中得出， 37 ℃較30 ℃能明顯抑制Oleronius桿菌的生長，但62 kDa蛋白將明顯增加，表明皮膚溫度的改變將改變Oleronius桿菌的生長和蛋白質(zhì)產(chǎn)生模式。

1.4 痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes,P.acnes)

關(guān)于丙酸痤瘡桿菌與玫瑰痤瘡的關(guān)系尚未可知。雖然丙酸痤瘡桿菌能激活TLR2途徑，誘發(fā)皮膚炎癥反應(yīng)[17]，這個致炎通路與玫瑰痤瘡基本一致。但Woo等[18]利用165 rRNA基因測序比較了12例玫瑰痤瘡患者面部微生物，發(fā)現(xiàn)表皮葡萄球菌是主要菌種，而痤瘡丙酸桿菌在玫瑰痤瘡的發(fā)病中不發(fā)揮主要作用。

2 消化道微生物與玫瑰痤瘡的關(guān)系

Salem等[19]總結(jié)了腸道微生物可能致病的機制：①腸道微生物是肽聚糖的來源之一，肽聚糖能改變許多先天免疫細胞表面的Toll樣受體 (Toll-like receptor，TLR)的表達，影響玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展。②腸道微生物發(fā)酵膳食纖維后會產(chǎn)生短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸具有抑制炎癥細胞的增殖、遷移、粘附和細胞因子產(chǎn)生的作用，腸道菌群失調(diào)后，這種抑制作用將減弱，促進疾病的發(fā)生。③腸道微生物的產(chǎn)物或代謝物可直接通過血液、淋巴途徑達到皮膚而致病。

目前國內(nèi)外已有大量研究報道了幽門螺旋桿菌及小腸細菌過度生長與玫瑰痤瘡的關(guān)系。但確切的致病機制尚未得出準確結(jié)論。

2.1 幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)

幽門螺旋桿菌是人體消化道內(nèi)常駐的致病菌之一。1994年，有學者提出了幽門螺旋桿菌可能與玫瑰痤瘡的發(fā)病機制有關(guān)，但這一觀點目前仍存在極大的爭議。國外有Meta分析表示幽門螺旋桿菌的感染與玫瑰痤瘡的發(fā)生具有相關(guān)性，但相關(guān)性不大[20]。 在2017年的一項臨床試驗中[21]，150例合并幽門螺旋桿菌感染的玫瑰痤瘡患者，根治幽門螺旋桿菌后，138例Duluth評分明顯降低。根治幽門螺旋桿菌可以改善玫瑰痤瘡患者癥狀的現(xiàn)象也進一步證明了幽門螺旋桿菌在玫瑰痤瘡癥狀的維持中有重要作用。有研究提出，幽門螺旋桿菌能釋放特異性細胞毒素誘發(fā)炎癥，也可刺激機體釋放大量胃泌素誘導潮紅[22]。胃內(nèi)幽門螺旋桿菌刺激機體可產(chǎn)生大量乙醛，并隨血液循環(huán)到達肝臟，乙醛本身是一種有毒的高活性物質(zhì)，血液中乙醛濃度過高可以誘發(fā)血管生成及毛細血管擴張，從而誘發(fā)面部潮紅等玫瑰痤瘡早期臨床表現(xiàn)[23]。

2.2 小腸細菌過度生長(small intestine bacterial overgrowth，SIBO)

Drago等[24]對40例合并SIBO的玫瑰痤瘡患者進行治療前后小腸細菌結(jié)果的對比，發(fā)現(xiàn)在20例每8 h接受利福昔明400 mg口服的患者中，有11例腸道菌群正常，面部丘疹膿皰癥狀緩解；對照組僅2例腸道菌群恢復正常，僅1例紅斑、丘疹膿皰緩解。這也表明了小腸細菌的過度生長可能在玫瑰痤瘡的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。

3 其他可能致病的微生物

除前面所提到的皮膚表面可能致病微生物及消化道微生物與玫瑰痤瘡密切相關(guān)，也有少量研究提及肺炎衣原體、沃爾巴克氏菌及鏈球菌可能與玫瑰痤瘡有關(guān)，但這些研究多為小樣本研究[3-4,25-28]，缺乏文獻支持。關(guān)于這些微生物是否為玫瑰痤瘡致病菌仍需更多研究提供科學支持。

3.1 肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)

肺炎衣原體是一種胞內(nèi)病原體，在一項10例玫瑰痤瘡的小樣本研究中，有4例面部均檢測出肺炎支原體抗原，8例血清中檢測出肺炎衣原體C抗體[25]。這提示肺炎衣原體與玫瑰痤瘡存在關(guān)系，但上述研究樣本量小、缺乏對照也限制了對兩者關(guān)系的進一步分析，目前國內(nèi)外關(guān)于肺炎衣原體在玫瑰痤瘡的關(guān)系仍缺乏研究證明。

3.2 沃爾巴克氏菌(Wolbachia)

沃爾巴克氏菌是寄生在絲狀線蟲體內(nèi)的一種細菌，體內(nèi)外研究表明，沃爾巴克氏菌對四環(huán)素類抗生素敏感，可殺死成蟲，并阻止胚胎的進一步發(fā)育[13]。但Borgo等[26]曾使用PCR技術(shù)并未在蠕形螨中分離出沃爾巴克氏菌。目前認為沃爾巴克氏菌不是玫瑰痤瘡的致病微生物。

3.3 鏈球菌(Streptococcus)

鏈球菌是常見的條件致病菌，一般定植于皮膚、上呼吸道、消化道、泌尿道等部位。A群鏈球菌又稱為化膿性鏈球菌，是常見的致病菌。如前所述，Wang等[4]在對比玫瑰痤瘡患者與健康人群面部微生物差異時，發(fā)現(xiàn)丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者面部鏈球菌明顯增加；Kaszuba-Bartkowiak 等[27]也在嚴重玫瑰痤瘡患者的結(jié)膜囊中分離出了A群鏈球菌。A群鏈球菌的致病性多與其產(chǎn)生的多種毒力因子相關(guān)，包括M蛋白、透明質(zhì)酸莢膜、菌毛等菌體結(jié)構(gòu)及鏈球菌溶血素、鏈激酶等分泌成分；其中菌體結(jié)構(gòu)主要與黏附相關(guān)，而分泌成分與致病相關(guān)，鏈球菌表面的M蛋白可以通過與纖維蛋白原形成復合物，觸發(fā)中性粒細胞的激活和脫顆粒[28]?，F(xiàn)已有大量研究表明鏈球菌與特異性皮炎、膿皰病相關(guān)，關(guān)于鏈球菌是否是玫瑰痤瘡的致病微生物仍有待進一步科學研究加以證明。

4 結(jié)語

綜上所述，玫瑰痤瘡的致病機制十分復雜，微生物占據(jù)重要位置。大量研究表明蠕形螨是玫瑰痤瘡的致病因素之一，表皮葡萄球菌、幽門螺旋桿菌及蠕形螨所攜帶的Oleronius 桿菌在一定條件下，也可發(fā)揮致病作用。肺炎衣原體、痤瘡丙酸桿菌、鏈球菌及沃爾巴克氏菌與玫瑰痤瘡的關(guān)系有待進一步研究。關(guān)于上述微生物確切的致病機制仍需大量研究提供科學證據(jù)。