牛乳蛋白敏感的嬰兒濕疹患者生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中體內(nèi)牛乳蛋白sIgE及血清總IgE的變化

錢(qián)革, 郭武, 吳鄧婷, 李林飛

河南省兒童醫(yī)院 1.皮膚科；2.檢驗(yàn)科，河南 鄭州 450007

濕疹是一種常見(jiàn)的具有明顯滲出傾向的炎癥性皮膚病，伴有明顯瘙癢，易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。我國(guó)一般人群的患病率約為7.5%[1]，其中嬰兒濕疹更為常見(jiàn)。嬰兒濕疹的病因非常復(fù)雜，其中免疫學(xué)機(jī)制是嬰兒濕疹的一個(gè)重要原因。食物是嬰兒濕疹最為重要的過(guò)敏原，牛乳蛋白是最常見(jiàn)的過(guò)敏原之一。長(zhǎng)期食物規(guī)避，食用特殊配方奶粉，同時(shí)輔以正確的治療和護(hù)理，多數(shù)患兒往往濕疹癥狀緩解或者消失，能夠長(zhǎng)期保持健康狀態(tài)。但目前在這個(gè)過(guò)程中，患兒體內(nèi)的牛乳蛋白特異性sIgE抗體和體內(nèi)過(guò)敏狀態(tài)的變化情況尚不清楚。因此，本研究對(duì)57例牛乳蛋白高度敏感的濕疹患兒進(jìn)行了2年半觀察，以明確患兒成長(zhǎng)過(guò)程中特異性牛乳蛋白sIgE抗體及血清總IgE的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年7月至2020年7月我院皮膚科門(mén)診病歷資料齊全、患有嚴(yán)重濕疹的患兒。入組觀察時(shí)年齡為3～6個(gè)月，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的濕疹(SCORAD>40分)[2];②有明確的牛乳蛋白過(guò)敏史；入組時(shí)過(guò)敏原檢測(cè)只有牛乳蛋白陽(yáng)性，且sIgE在2級(jí)以上[3]；③觀察期間能夠嚴(yán)格規(guī)避牛乳蛋白及其制品；④至少在觀察開(kāi)始、結(jié)束時(shí)能夠完成相關(guān)過(guò)敏原檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患除變態(tài)反應(yīng)以外的自身免疫性疾病、腫瘤、感染性疾病、心肝腎疾病者；②長(zhǎng)期系統(tǒng)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、免疫抑制藥物等者；③家族中有慢性過(guò)敏性疾病史者。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-K-053)，所有患兒家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 主要儀器和試劑

MODULAR ANALYTICS E170型自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀(德國(guó)，Roche診斷公司)，ImmunoCAP過(guò)敏原檢測(cè)系統(tǒng)(PHADIA，瑞典)，HERAEUSMULTIFUGE X1R 離心機(jī)(Thermo 公司)。免疫球蛋白E檢測(cè)試劑盒(德國(guó)，Roche診斷公司)。

1.3 方法

1.3.1 觀察方法 觀察期間患兒食用乳蛋白配方奶粉(氨基酸配方)，嚴(yán)格避免食用牛乳蛋白及其制品?；純涸谔砑虞o食過(guò)程中可以根據(jù)過(guò)敏原檢測(cè)結(jié)果，選擇添加食物。觀察期間，發(fā)現(xiàn)對(duì)其它食物或者環(huán)境中過(guò)敏原過(guò)敏的情況，應(yīng)及時(shí)規(guī)避；如果患兒濕疹嚴(yán)重復(fù)發(fā)，根據(jù)病情需要或患兒監(jiān)護(hù)人要求進(jìn)行體外特異性過(guò)敏原篩查，若發(fā)現(xiàn)其它食物過(guò)敏原陽(yáng)性，需要進(jìn)行相應(yīng)的食物規(guī)避?；純夯疾∑陂g按照濕疹診療規(guī)范[1]進(jìn)行治療，并堅(jiān)持日常皮膚護(hù)理。如果患兒病情穩(wěn)定，采用電話隨訪，每?jī)蓚€(gè)月隨訪1次；如果患兒病情復(fù)發(fā)，隨時(shí)門(mén)診復(fù)查。觀察期間，記錄患兒復(fù)發(fā)次數(shù)、復(fù)發(fā)時(shí)皮損嚴(yán)重程度。觀察結(jié)束時(shí)進(jìn)行最后一次皮損評(píng)估、牛乳蛋白sIgE檢測(cè)、血清總IgE檢測(cè)。根據(jù)患兒病情、牛乳蛋白sIgE檢測(cè)情況、血清總IgE檢測(cè)情況，結(jié)合監(jiān)護(hù)人的意見(jiàn)，對(duì)有需要患兒進(jìn)行轉(zhuǎn)奶。轉(zhuǎn)奶后繼續(xù)觀察6個(gè)月，記錄患兒皮膚等變化情況。

1.3.2 皮損評(píng)分 采用歐洲AD特別工作組制定的歐洲AD評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(SCORAD)計(jì)分系統(tǒng)[2]，對(duì)入組患兒濕疹皮損進(jìn)行評(píng)估，包括皮損范圍、嚴(yán)重程度、瘙癢和影響睡眠程度。觀察結(jié)束時(shí)，對(duì)患兒近6個(gè)月內(nèi)皮膚狀況進(jìn)行評(píng)估，如果仍有濕疹多次復(fù)發(fā)，選擇皮損最重時(shí)評(píng)估積分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.3.3 體外過(guò)敏原檢測(cè) 在觀察開(kāi)始、結(jié)束時(shí)檢測(cè)體外過(guò)敏原情況。采用常規(guī)干燥管靜脈采血2 mL。采用ImmunoCAP過(guò)敏原檢測(cè)系統(tǒng)(PHADIA，瑞典)檢測(cè)sIgE[3]。sIgE結(jié)果均按RAST 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～6 級(jí): 0級(jí)(陰性)：<0.35 kU/L;1級(jí)：0.35～<0.70 kU/L;2級(jí)：0.70～<3.50 kU/L;3級(jí)：3.50～<17.5 kU/L; 4級(jí)：17.5～<50.0 kU/L; 5級(jí)：50.0～<100 kU/L;6級(jí)：≥100 kU/L。

1.3.4 血清總IgE檢測(cè) 在觀察開(kāi)始、結(jié)束時(shí)檢測(cè)血清總IgE。采用常規(guī)干燥管靜脈采血2 mL，以E170 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀按試劑盒說(shuō)明書(shū)對(duì)標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。計(jì)算患兒血清總IgE較正常值高限平均升高倍數(shù)，即檢測(cè)值與患兒所在年齡段正常值范圍高限的比值。試劑盒說(shuō)明書(shū)所提供的同齡兒童正常值：1歲以?xún)?nèi)：0～36 ng/mL；1～5 歲：0～144 ng/mL。

1.3.5 轉(zhuǎn)奶 觀察結(jié)束后，部分患兒從氨基酸奶粉過(guò)渡到深度水解奶粉，如果沒(méi)有出現(xiàn)異常，3個(gè)月后則過(guò)渡至部分水解奶粉，如果仍然沒(méi)有異常，則過(guò)渡至常規(guī)奶粉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀察開(kāi)始和結(jié)束后患兒皮損SCORAD積分、牛乳蛋白sIgE、血清總IgE等比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床評(píng)價(jià)

共57例符合入組條件且資料齊全的患兒，其中男30例，女27例，平均年齡(4.37±1.32)個(gè)月,觀察結(jié)束時(shí)年齡為33～36個(gè)月。觀察開(kāi)始時(shí)皮損SCORAD積分為(56.98±10.24)分，觀察結(jié)束積分下降為(6.17±5.03)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=29.08,P<0.01)。在觀察結(jié)束前半年時(shí)間內(nèi)，41例(71.93%)患兒濕疹未復(fù)發(fā)，16例(28.07%)復(fù)發(fā)，其中9例(15.78%)在觀察結(jié)束前三個(gè)月內(nèi)有中、重度濕疹復(fù)發(fā)。

2.2 牛乳蛋白sIgE和血清總IgE檢測(cè)值

觀察結(jié)束時(shí)，患兒牛乳蛋白檢測(cè)值較開(kāi)始時(shí)明顯降低 (t=11.04,P<0.01)。有5例(8.77%)牛乳蛋白sIgE檢測(cè)值較入組時(shí)高。

57例患兒入組前血清總IgE均大于試劑盒說(shuō)明書(shū)所提供的同齡兒童正常值，血清總IgE較同齡兒童正常值高限升高(11.99±5.35)倍, 觀察結(jié)束時(shí)血清總IgE較同齡兒童正常值高限升高(4.50±1.08)倍，較入組觀察時(shí)明顯降低(t=10.51,P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 濕疹患兒牛乳蛋白sIgE檢測(cè)值和血清總IgE較正常值高限升高倍數(shù)的變化Tab.1 Changes of milk protein sIgE and multiples of serum total IgE between children with eczema and

2.3 轉(zhuǎn)奶

共有51例患兒在觀察結(jié)束時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)奶實(shí)驗(yàn)，其中45例(88.24%)轉(zhuǎn)常規(guī)奶粉成功，平均用時(shí)4.57個(gè)月。6例轉(zhuǎn)奶后仍然有中、重度濕疹，繼續(xù)規(guī)避食用牛乳蛋白及其制品。

3 討論

濕疹的病因和發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚不完全清楚，可能的發(fā)病機(jī)制有遺傳因素、致敏原學(xué)說(shuō)、微生物變態(tài)反應(yīng)及超抗原學(xué)說(shuō)、免疫學(xué)紊亂學(xué)說(shuō)等。Ⅰ型速發(fā)型和Ⅳ型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)可能是濕疹發(fā)病重要的免疫學(xué)因素[4]。其發(fā)病機(jī)制與過(guò)敏原選擇性地激發(fā)T輔助細(xì)胞亞群中的Th2細(xì)胞，從而導(dǎo)致Th1/Th2 分化和調(diào)控比例失衡存在密切關(guān)系。濕疹患者中Th1型細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ減少，Th2 細(xì)胞因子IL- 4、IL-5、IL-13 增多，其中IL- 4和IL-13可誘導(dǎo)B細(xì)胞分化產(chǎn)生更多的IgE。IL-5使嗜酸性粒細(xì)胞活化，從而產(chǎn)生遲發(fā)相的變態(tài)反應(yīng)[5-6]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，慢性濕疹、異位性皮炎或者其他慢性過(guò)敏性疾病患者病程非常長(zhǎng)，一旦特異性過(guò)敏原明確，往往需要長(zhǎng)時(shí)間規(guī)避，從而達(dá)到控制過(guò)敏性疾病癥狀的作用。與成人時(shí)期慢性重癥濕疹不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)多嬰兒濕疹患者(71.93%)經(jīng)過(guò)正確治療以及長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)格規(guī)避過(guò)敏原食物后，濕疹癥狀基本消失或者皮損嚴(yán)重程度會(huì)明顯下降。提示在一定的條件下，嬰兒濕疹的病情可能隨著機(jī)體免疫系統(tǒng)的成長(zhǎng)，逐漸趨向穩(wěn)定甚至完全消退。

在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，患兒機(jī)體對(duì)外界過(guò)敏原的過(guò)敏反應(yīng)也會(huì)發(fā)生明顯變化。為了更深入研究這個(gè)過(guò)程中體內(nèi)特異性過(guò)敏原sIgE抗體的變化，本研究選擇了牛乳蛋白sIgE抗體作為觀察指標(biāo)。牛乳蛋白是嬰兒階段最常見(jiàn)的過(guò)敏原，而且容易規(guī)避，是一個(gè)比較理想的觀察指標(biāo)。為了盡可能減少其它過(guò)敏原的干擾，本研究要求入組時(shí)患兒具有明確的牛乳蛋白過(guò)敏史，并且過(guò)敏原篩查只對(duì)牛乳蛋白過(guò)敏，無(wú)其它食物過(guò)敏原，且牛乳蛋白特異性sIgE在2級(jí)以上。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)格的牛乳蛋白規(guī)避，患兒體內(nèi)牛乳蛋白特異性sIgE水平下降；同時(shí)，患兒總IgE水平較同齡兒童正常值高限升高倍數(shù)下降。在嬰兒早期階段牛乳蛋白sIgE和血清總IgE高水平表達(dá)，在生長(zhǎng)發(fā)育到某一階段牛乳蛋白sIgE和血清總IgE表達(dá)趨向減弱，與皮損臨床表現(xiàn)變化相一致，這說(shuō)明嬰兒早期階段免疫系統(tǒng)不成熟、不穩(wěn)定，患兒容易處于高敏感狀態(tài)，對(duì)外來(lái)某種過(guò)敏原容易產(chǎn)生高過(guò)敏反應(yīng)。隨著患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，在一定條件下，體內(nèi)免疫系統(tǒng)逐漸趨向成熟、穩(wěn)定，患兒高敏狀態(tài)出現(xiàn)下調(diào)，對(duì)原先特應(yīng)性過(guò)敏原的反應(yīng)趨向減弱。嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中機(jī)體敏感狀態(tài)的變化是一個(gè)非常的復(fù)雜過(guò)程，其發(fā)生機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。

與普通奶粉不同的是，氨基酸奶粉通過(guò)物理或者化學(xué)方式將蛋白分子不同程度地降解，使其轉(zhuǎn)化為游離氨基酸，從而取代大分子蛋白分子，降低過(guò)敏反應(yīng)，但不改變營(yíng)養(yǎng)組成。本研究顯示，最終大部分(88.24%)患兒轉(zhuǎn)奶成功，表明牛乳蛋白高度過(guò)敏的嬰兒，早期接受氨基酸奶粉，并長(zhǎng)期規(guī)避牛乳蛋白后，可以達(dá)到降低牛乳蛋白過(guò)敏程度，甚至最終達(dá)到對(duì)牛乳蛋白脫敏。據(jù)此推測(cè)，嬰兒在成長(zhǎng)早期接受氨基酸奶粉或者食物中極微量牛乳蛋白，可能會(huì)長(zhǎng)期調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，最終減少牛乳蛋白過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。本研究與國(guó)外相似研究[7]表明，患兒在嬰兒時(shí)期出現(xiàn)的對(duì)某種特異性過(guò)敏食物過(guò)敏原的高過(guò)敏反應(yīng)狀態(tài)，在一定條件下(早期、長(zhǎng)時(shí)間接受極低量過(guò)敏原)可能會(huì)隨著機(jī)體發(fā)育、免疫系統(tǒng)的成熟而出現(xiàn)減弱或者消失的情況。在這個(gè)過(guò)程中，極低劑量的過(guò)敏原長(zhǎng)期刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生耐受的具體免疫學(xué)機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。盡管多數(shù)患兒隨著年齡增長(zhǎng)臨床癥狀減輕以及特異性sIgE水平下降，但是本研究仍然發(fā)現(xiàn)少數(shù)患兒(15.78%)在觀察結(jié)束時(shí)仍然有較嚴(yán)重的濕疹癥狀，其中5例(8.77%)仍然存在高水平特異性牛乳蛋白IgE，原因需下一步深入研究。本研究亦發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)患兒在入組時(shí)過(guò)敏原篩查只對(duì)牛乳蛋白敏感，但是在觀察過(guò)程中出現(xiàn)對(duì)其它食物甚至環(huán)境中某些過(guò)敏原的高過(guò)敏反應(yīng)，說(shuō)明在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中對(duì)某些物質(zhì)的敏感反應(yīng)是動(dòng)態(tài)變化的。提示生活中如果發(fā)現(xiàn)嬰幼兒濕疹患者癥狀長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，需要及時(shí)監(jiān)控過(guò)敏原的變化。

綜上所述，大部分牛乳蛋白高度過(guò)敏嬰兒濕疹患者在機(jī)體發(fā)育過(guò)程中，對(duì)牛乳蛋白的過(guò)敏狀態(tài)會(huì)下調(diào)，臨床癥狀減輕。在這個(gè)過(guò)程中，患兒家長(zhǎng)需要做好相應(yīng)的食物規(guī)避和對(duì)應(yīng)的治療和護(hù)理。如果嬰兒濕疹在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的反復(fù)發(fā)作，需要?jiǎng)討B(tài)地進(jìn)行過(guò)敏原監(jiān)測(cè)，及時(shí)規(guī)避并治療。