瞄準(zhǔn)國(guó)家重大需求 深耕生物科技領(lǐng)域
—— 記北京化工大學(xué)史碩博教授

◎ 文/王 艷 李 秋

史碩博，北京化工大學(xué)教授，多年一直致力于代謝工程、系統(tǒng)生物學(xué)與合成生物學(xué)的基礎(chǔ)與應(yīng)用性研究，依托學(xué)校資源，近年來(lái)主持、參與了包括國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金等在內(nèi)的多項(xiàng)重要項(xiàng)目，并做出了積極工作和重要貢獻(xiàn)。

科班出身，聚焦科研結(jié)碩果

2009年，史碩博畢業(yè)于天津大學(xué)化工學(xué)院，獲工學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后，在瑞典查爾姆斯理工大學(xué)生物與化學(xué)工程系Jens Nielsen教授課題組做博士后研究。2013-2017年為新加坡科技研究局化學(xué)與工程科學(xué)研究院研究科學(xué)家，受趙惠民教授指導(dǎo)。2017年回國(guó)后，受聘于北京化工大學(xué)軟物質(zhì)中心，從事生命軟物質(zhì)的研究工作。

2014年4月，北京化工大學(xué)成立了北京化工大學(xué)國(guó)際軟物質(zhì)研究中心。在北京化工大學(xué)國(guó)際軟物質(zhì)中心的基礎(chǔ)上， 北京化工大學(xué)于2015年6月向市教委申請(qǐng)成立“北京市軟物質(zhì)科學(xué)與工程高精尖創(chuàng)新研究中心”，于同年9月獲得批準(zhǔn)，正式運(yùn)行。作為北京市首批認(rèn)定的高精尖創(chuàng)新中心，北京化工大學(xué)軟物質(zhì)中心以生命、環(huán)境和能源等重大領(lǐng)域中需要解決的關(guān)鍵技術(shù)和重要材料創(chuàng)制為目標(biāo)，圍繞合成生物學(xué)、多尺度模型化和化學(xué)組裝催化等重點(diǎn)方向開(kāi)展基礎(chǔ)研究。中心著眼于軟物質(zhì)領(lǐng)域前沿科學(xué)，致力于打造吸引和培養(yǎng)一流人才的國(guó)際化教育平臺(tái)，創(chuàng)造軟物質(zhì)領(lǐng)域一流科研成果的研究基地。

在這里，史碩博根據(jù)自己對(duì)學(xué)科發(fā)展的認(rèn)識(shí)，以及對(duì)國(guó)家重大需求的了解，開(kāi)展了多項(xiàng)創(chuàng)新性研究，主持了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)、北京市科委國(guó)際科技合作專項(xiàng)資助基金1項(xiàng)、北京市高精尖中心人才啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)1項(xiàng)、微生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題和生物質(zhì)化工教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金各1項(xiàng)。作為課題骨干參與國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“合成生物學(xué)”重點(diǎn)專項(xiàng)2項(xiàng)，出版科技著作2部，其研究成果曾多次被國(guó)際媒體所報(bào)道。

開(kāi)展理論研究，創(chuàng)新推動(dòng)實(shí)際問(wèn)題解決

科技成果是國(guó)家科技創(chuàng)新的重要推動(dòng)力量，也是國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展的關(guān)鍵競(jìng)爭(zhēng)力。科技成果轉(zhuǎn)化是實(shí)現(xiàn)科學(xué)到技術(shù)、從技術(shù)到產(chǎn)品，保障經(jīng)濟(jì)高質(zhì)量發(fā)展的“關(guān)鍵環(huán)節(jié)”。深耕科研領(lǐng)域多年，史碩博始終瞄準(zhǔn)國(guó)家重大需求，迎難而上，長(zhǎng)期堅(jiān)持帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)致力于相關(guān)的學(xué)術(shù)研究，從酶、途徑、網(wǎng)絡(luò)及宿主等水平進(jìn)行多尺度調(diào)控優(yōu)化，通過(guò)提高基因編輯效率，改進(jìn)關(guān)鍵生物元件等手段解決了工業(yè)發(fā)酵產(chǎn)業(yè)中的菌株構(gòu)建等“卡脖子”技術(shù)難題，進(jìn)而構(gòu)建了脂肪酸乙酯、丁醇、核黃素等生物制品的微生物高效合成細(xì)胞工廠，在代謝工程和合成生物學(xué)領(lǐng)域做出了突出貢獻(xiàn)。

近年來(lái)，生物資源以其豐富的多樣性成為推動(dòng)人類社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的基本要素，然而相關(guān)研究?jī)H僅局限于為數(shù)不多的模式生物以及少量具有一定研究基礎(chǔ)的非模式生物，對(duì)大量遺傳背景不清晰并缺乏有效的遺傳操作手段的非模式生物，難以有效改造或加以利用。隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多物種的全基因組序列被獲得，但是如何在新的物種中挖掘、表征及改造新的生物元件、進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和構(gòu)建具有特定功能的生物模塊或生物系統(tǒng)仍是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

“非模式產(chǎn)油微生物圓紅冬孢酵母被認(rèn)為是一株具有廣泛工業(yè)應(yīng)用前景的菌株，在完成其測(cè)序后，眾多研究人員對(duì)其進(jìn)行了深入研究，但是該酵母仍缺乏有效的遺傳操作手段，甚至沒(méi)有發(fā)現(xiàn)適用于該酵母的穩(wěn)定游離質(zhì)粒，因此對(duì)其遺傳改造進(jìn)展緩慢?！笔反T博說(shuō)道。

在史碩博看來(lái)，目前成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)基因編輯系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱CRISPR系統(tǒng)）是代謝途徑重構(gòu)及模塊優(yōu)化的重要合成生物學(xué)手段，顯著提高了傳統(tǒng)的DNA編輯效率，還被用于調(diào)控基因表達(dá)和構(gòu)建基因組規(guī)模篩選文庫(kù)，其研究主要集中在模式生物。由于諸如圓紅冬孢酵母為代表的大量非模式生物缺乏相應(yīng)的生物元件、遺傳背景不清晰，且目前研究指出并無(wú)一個(gè)可適用于不同物種的CRISPR系統(tǒng)通用表達(dá)策略，因此挖掘非模式生物中相關(guān)生物元件，并以此為基礎(chǔ)從頭建立和完善CRISPR系統(tǒng)，對(duì)理解CRISPR系統(tǒng)各元件適配機(jī)制和推廣非模式生物的代謝工程應(yīng)用具有十分重要意義。

在此背景下，史碩博積極帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目——“非模式圓紅冬孢酵母的CRISPR系統(tǒng)建立和適配機(jī)制及其代謝工程應(yīng)用”的研究。該研究以在非模式圓紅冬孢酵母建立并優(yōu)化CRISPR系統(tǒng)為例，既為在眾多遺傳信息和工具匱乏的非模式生物中開(kāi)發(fā)CRISPR系統(tǒng)提供指導(dǎo)和示范意義，又為促進(jìn)圓紅冬孢酵母發(fā)展成為新型脂肪酸細(xì)胞工廠提供了有力的技術(shù)支持。

除此之外，作為國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“合成生物學(xué)”重點(diǎn)專項(xiàng)的子課題負(fù)責(zé)人，史碩博還帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了“合成植物天然產(chǎn)物的微生物細(xì)胞工廠構(gòu)建及應(yīng)用示范”的研究。

史碩博表示，植物天然產(chǎn)物是在自然界中從植物中提取的那些通常具有藥理學(xué)或生物學(xué)活性的化學(xué)物質(zhì)，廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、健康等領(lǐng)域。例如，目前以青蒿素、甘草次酸為代表的許多植物源天然產(chǎn)物正得到了廣泛應(yīng)用。然而，目前許多植物天然產(chǎn)物的獲取多依賴植物提取，存在資源匱乏、耕地依賴性強(qiáng)、破壞生態(tài)和周期長(zhǎng)等問(wèn)題，目前的資源供給已經(jīng)難以為繼。針對(duì)這些問(wèn)題，近年科學(xué)家提出了構(gòu)建與優(yōu)化可合成重要植物天然產(chǎn)物的細(xì)胞工廠，以實(shí)現(xiàn)植物天然產(chǎn)物的微生物合成與工業(yè)化應(yīng)用。迄今為止，許多化合物的合成途徑已得到解析，如長(zhǎng)春花堿、葫蘆素等。此外，不斷涌現(xiàn)的合成生物學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)、新專利，如基因組編輯技術(shù)，正助力天然化合物的人工合成技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng)。然而，由于大部分植物天然產(chǎn)物合成途徑長(zhǎng)，關(guān)鍵酶催化效率低、適配性差等問(wèn)題，導(dǎo)致產(chǎn)量低，限制了其產(chǎn)業(yè)化。

史碩博參加2018年中瑞雙邊“合成生物學(xué)”研討會(huì)會(huì)后與部分專家合影

對(duì)此，史碩博帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)詳細(xì)的設(shè)計(jì)分析，通過(guò)研究途徑關(guān)鍵酶與胞內(nèi)定位的適配，驅(qū)動(dòng)外源合成途徑的物質(zhì)流、能量流、還原力與底盤(pán)細(xì)胞供給的適配，進(jìn)而闡明外源途徑與宿主的高效適配原理；通過(guò)研究外源基因插入底盤(pán)細(xì)胞基因組特定位點(diǎn)的偏好性、遺傳穩(wěn)定性及表達(dá)強(qiáng)度，有望闡釋外源途徑在宿主中的高效組裝機(jī)制，推進(jìn)建立高效分散組裝策略；通過(guò)研究CRISPR系統(tǒng)靶向切割與修復(fù)的適配機(jī)制，發(fā)展基于基因組編輯的精確、高效大片段組裝與插入方法，最終實(shí)現(xiàn)外源途徑穩(wěn)定與可控表達(dá)。

該研究有望打破微生物合成植物天然產(chǎn)物的途徑長(zhǎng)、適配性差的瓶頸，預(yù)計(jì)突破精準(zhǔn)基因組編輯組裝、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和代謝動(dòng)態(tài)調(diào)控、環(huán)境自響應(yīng)發(fā)酵調(diào)控等關(guān)鍵技術(shù)難題，從而創(chuàng)建高效合成植物天然產(chǎn)物工程細(xì)胞的設(shè)計(jì)原則及構(gòu)筑策略。

“未來(lái)，我們將進(jìn)行科研成果產(chǎn)業(yè)化的深入探索，反哺基礎(chǔ)理論研究，進(jìn)一步提高相關(guān)技術(shù)的成熟度，為國(guó)家和社會(huì)做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。”史碩博表示。

史碩博老師的課題組正處于快速發(fā)展，歡迎有志于從事微生物合成生物學(xué)的青年才俊加入其課題組（史碩博老師的電子郵箱為：shishuobo@mail.buct.edu.cn）。